[发明专利]一种局部用温敏型抗菌药缓释剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医用生物材料技术领域，具体涉及一种局部应用的温敏型抗菌药缓释剂及其制备方法。

背景技术

细菌感染治疗主要是通过口服、静脉、肌肉注射抗菌药物等全身给药方式，药物通过吸收进入血液循环起到治疗的作用。但其缺点是对于很多慢性病灶，特别是局部病灶而言，由于血液不畅通，血药浓度低等，不能于病灶部位获得持续有效的药物浓度，不足以彻底杀死细菌，而增加药物剂量又会受到药物毒副作用的限制。同时，给药次数频繁，也给患者带来痛苦和不便。

因此近年来，局部用抗菌药缓释剂型引起了人们的极大关注。如中国专利申请CN200810301576.6，发明名称：一种含抗生素的缓释注射剂，公开号：CN101283981；中国专利申请CN200810301569.6，发明名称：一种含抗生素的缓释剂及其应用，公开号：CN101301270；中国专利申请CN200610200474.6，发明名称：一种局部应用的抗生素缓释剂，公开号：CN1883706等，通过制备可注射局部用抗菌药缓释制剂，维持局部有效的药物浓度，起到治疗的作用。但这些制剂材料均不具备温敏特性，同时存在生物相容性及生物降解性等问题、且此类缓释制备方法复杂。

温敏性羟丁基壳聚糖是通过对天然高分子多糖壳聚糖进行化学修饰，将羟丁基基团接枝到壳聚糖的分子主链上，亲水性基团的引入改变了水相体系内的氢键作用平衡体系，从而导致了温敏性。羟丁基壳聚糖具有良好的水溶性及温敏性，其相变温度较低，凝胶化速度快，在37℃时60秒内即可形成一定强度的凝胶，且其温敏性是可逆的(参见本申请人于2009年6月9日申请的中国专利CN200910052695.7，发明名称：温敏性几丁糖制剂及其制备与应用，公开号：CN101579353)。

温敏性羟丁基壳聚糖的制备、生物学功能的研究在国际上刚刚起步，在缓释载药系统中的应用研究尚未见报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种局部应用的温敏型抗菌药缓释剂。本发明的另一目的是提供该温敏型抗菌药缓释剂的制备方法。

本发明具体采用温敏型可降解生物材料羟丁基壳聚糖作为缓释载体，在低温条件下均匀包埋抗菌药物，制成抗菌药缓释凝胶制剂，将其注射入或植入局部感染病灶，或手术部位，用于治疗或预防局部感染。其在低温时为溶液状态，而在人体生理温度下为凝胶状态。利用这种温敏特性，水凝胶在低温溶液状态时，溶解水溶性抗菌药物；而当注射于皮下、肌肉等人体组织内，含有抗菌药物的溶液在原位可迅速转变为凝胶，此时抗菌药物已均匀分布在凝胶内，在体内药物在扩散作用和凝胶自身降解作用的双重推动下，从凝胶中平稳的释放出来，从而达到药物缓释目的。

本发明提供一种局部用的温敏型抗菌药缓释剂，该缓释剂是通过以下方法制得的：首先在低温或常温状态下(大于0℃且小于20℃)制备均质羟丁基壳聚糖溶液，然后将抗菌药物均匀分散包埋其中，搅拌均匀，即得以羟丁基壳聚糖作为缓释载体的抗菌药缓释剂。

上述的温敏型抗菌药缓释剂可以是缓释注射剂或缓释植入剂。

本发明还提供了一种局部用的温敏型抗菌药缓释剂的制备方法，该方法具体为：在低温或常温状态下(大于0℃且小于20℃)下使用溶剂制备1-10％(W/V)羟丁基壳聚糖溶液，在容器中以50-200转/分的速度搅拌2-6小时，使溶液呈均质状态；然后加入一定量相同溶剂配制的0.1％-50％(W/V)抗菌药物溶液，药物浓度终为0.1％-20％(W/V)；50-200转/分搅拌1-3小时，使溶液呈均质状态，即得。

所述的溶剂可以是双蒸水、生理盐水、注射用水、pH6.8-pH7.5缓冲液等。

所述的抗菌药物应为水溶性抗菌药物，这些药物为，但不限于：β内酰胺类抗菌药物，特别是头孢菌素类抗菌药物，如头孢唑啉、头孢噻吩、头孢乙腈、头孢匹林、头孢硫脒、头孢西酮、头孢拉定、头孢呋辛、头孢替安、头孢孟多、头孢尼西、头孢雷特、头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢哌酮、头孢唑肟、头孢地秦、头孢匹胺、头孢甲肟、头孢磺啶、头孢匹罗、头孢吡肟等；或头霉素类抗菌药物，如头孢西丁、头孢美唑、头孢替坦、头孢拉宗、头孢米诺等；或林可霉素类，克林霉素、林可霉素等；或多肽类抗菌药物，如万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁等；或喹诺酮类抗菌药物，如诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、依诺沙星、培氟沙星、洛美沙星、氟罗沙星、西洛沙星、帕珠沙星、克林沙星、格雷沙星、氨氟沙星、托舒沙星、普瑞沙星、奥比霉素、奥拉沙星、卡曲沙星、左氧氟沙星、加替沙星、诺替沙星、吉米沙星等；以及上述药物的盐或酯。