[发明专利]N，N′-不对称二芳基取代脲类化合物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种N，N′-二取代脲类化合物、该类化合物的制备方法及用途。

背景技术

在被称为抗生素“黄金时代”的20世纪五六十年代，全世界每年死于感染性疾病的人数约为700万，这一数字到1999年上升到了2000万。病死率升高的主要原因是耐药菌带来的用药困难。

目前，细菌耐药性问题已经非常严重。在发达国家，有5％～10％的住院病人发生过一次或更多的感染。美国每年发生医院感染的患者约为200万，死亡90000人，经济损失达45亿～57亿美元。在发展中国家，发生医院感染的危险要高出发达国家2倍～20倍。我国医院感染发生率为6％左右，但漏报率很高，可达50％以上，致死率尚不清楚。主要感染部位依次为下呼吸道、泌尿道及手术切口感染等。

2010年8月，著名医学杂志《柳叶刀》报道了一例对所有β-内酰胺类抗菌药物耐药、对环丙沙星也不敏感、仅对粘菌素敏感的病例，深入研究发现其携带肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)编码的一种新型金属β-内酰胺酶，并根据患者可能感染地点(印度新德里)将这种酶命名为新德里金属β-内酰胺酶(NDM-1，New Delhi metallo-β-lactamase-1)。

根据上述研究结果，英国、印度等国研究人员在印度、巴基斯坦、英国等开展了较大范围的流行病学调查，产NDM-1肠杆菌科细菌占所检测细菌的1.2％-13％，主要菌种为大肠埃希菌(Escherichia coli)和肺炎克雷伯菌，其它细菌还有阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)、变形杆菌(Proteus species)、弗劳地枸橼酸菌(Citrobacter freundii)、产酸克雷伯菌(Klebsiella oxytoca)、摩根摩根菌(Morganella morganii)、普罗威登菌(Providencia Ewing)等；这些细菌主要引起尿路、血流、伤口、肺部和导管相关感染等。不到一个月的时间内，在美国、加拿大、日本、韩国、澳大利亚、比利时以及我国大陆、香港、台湾地区等都已经有感染病例报道。

由于产NDM-1细菌的蔓延十分迅速，有关产NDM-1细菌感染治疗的临床和基础研究还较少。目前已经阐明NDM-1属于B类β-内酰胺酶超家族中的一员，在其活性部位结合有锌离子，因此又称为金属β-内酰胺酶。其水解底物包括青霉素类、头孢菌素类和碳青霉烯类等，表现为产酶细菌对这些药物广泛耐药。与之前发现的其他B类β-内酰胺酶相比，NDM-1具有能够水解几乎所有的β-内酰胺类抗生素，且耐受大多数β-内酰胺酶抑制剂等特点。NDM-1的存在是导致NDM-1超级细菌几乎对所有β-内酰胺抗菌药物耐药的分子基础，同时由于细菌具有其它耐药机制，对氨基糖苷类、喹诺酮类等也多耐药，目前只对多粘菌素和替加环素具有较高体外敏感性。

NDM-1能轻易地从一种细菌跳到另一种上面，科学家忧虑NDM-1跟危险性病毒接合，变成无法医治的人传人病毒，并且NDM-1是一种多重抗药性细菌，一旦在全球散播，抗生素作废的时期将拉开序幕，因此开发能够抑制产NDM-1耐药细菌的活性的药物迫在眉睫。

脲类化合物在农业化学品，石油化学品及药物治疗等方面具有广泛的应用。比如：脲类化合物可作为染发剂，碳氢燃料添加剂，防腐剂，高分子聚合物，洗涤剂等，脲类化合物也可作为植物生长调节剂，其显示了重要的生物活性。

最近，脲类衍生物作为各种酶抑制剂被报道，这其中包括HIV-1蛋白酶抑制剂、p38丝裂原活化蛋白(p38MAP)激酶抑制剂、酪氨酸激酶(PTK)抑制剂等。因此，开发新的作为酶抑制剂的脲类衍生物是非常有意义的。

目前，合成脲类衍生物的方法主要是通过异腈酸酯与胺反应来完成的，异腈酸酯经常由光气在高温通入胺溶液中或室温通入胺的碱溶液中来制备。这种制备脲的方法需要预先制备异氰酸酯，而且需要分离得到纯净的异氰酸酯，这就增加了反应步骤。而且有些异氰酸酯不稳定，易分解，为最后合成脲带来麻烦。

作为对上述方法的改进，溶于甲苯的光气可以先与其中一种胺反应，然后在原位加入第二种胺反应得到目标脲化合物。但是光气是一种无色剧毒气体，因此光气的使用是不被鼓励的。