[发明专利]吡咯基取代的吲哚类化合物在治疗青光眼病的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种吡咯基取代的吲哚类化合物在治疗青光眼病的应用。

背景技术

青光眼是一类以进行性视神经损伤为特征的眼部病变，分为原发性青光眼、继发性青光眼、先天性青光眼，其中原发性青光眼又分为原发闭角型青光眼和原发开角型青光眼，不论哪种类型的青光眼病患，病人的主要表现均为眼内压(IOP)增高。青光眼可导致不可逆性视觉丧失，目前世界上约有14亿青光眼患者，但是约半数的人没有意识到这种疾病的存在。世界卫生组织将其列为第二大致盲眼病，在中国，青光眼的发病率约0.12％～1.64％，约占眼科疾病的14.36％。据流行病学研究推算，至2020年，中国的青光眼患者人数将达到600万。

青光眼的病因

虹膜与角膜的边缘在前房形成的角为前房角，98％的房水通过前房角经小梁网、施莱姆管以及睫状体和脉络膜的脉管系统排出。若前房角闭塞，房水流出受阻，会引起房水堆积造成眼内压(IOP)增高。

正常人眼内压通常在11到21mmHg之间，升高的眼内压可以直接通过神经压迫或者减少血流，使网膜神经节细胞的轴突损伤。轴突携带来自眼睛的信息通过视神经传递给大脑。轴突受损会引起神经节细胞死亡，最终导致视神经萎缩和视觉的丧失。

通常根据青光眼患者前房角的形态将疾病分为两种类型，即开角型青光眼和闭角型青光眼。在开角型青光眼中，尽管前房角看起来并未被阻塞，但由于房水排出不足会引起眼内压升高。在闭角型青光眼中，只有当虹膜变形阻塞了房水的外流时才会引起眼内压升高。

降低眼内压是目前临床唯一证实较为有效的途径。治疗可通过三种途径：药物、激光手术和开刀手术，而具体采用哪种方式由青光眼的类型决定。药物和激光手术(小梁成形术)可以改善已有的房水排出途径，而开刀手术(小梁切除术、管道分流术)，则是再造一个新的房水排出系统。目前临床情况是：手术根据症状进行，治标不治本，痛苦大易复发，而药物治疗损伤小，但是治疗效果欠佳。

青光眼的药物治疗目前有以下几种方法，不仅治疗效果都欠佳而且但都存在不良反应：

受体激动剂，不良反应及不足：视力模糊、前额痛、近视、夜晚视力不佳。单独使用时，不如β受体阻断剂效果好。

胆碱酯酶抑制剂，应用于闭角型青光眼时，由于其强烈的缩瞳作用可引发白内障和视网膜脱离。与受体激动剂相比，所带来的系统效应包括出汗、头痛、震颤、流涎、腹部抽搐、腹泻以及恶心。

碳酸酐酶抑制剂(口服或静脉注射)，副作用及不足：使用后会带来厌食、疲劳、味觉改变、抑郁、感觉异常、肾结石、血质不调等副作用。

碳酸酐酶抑制剂(局部用药)，引起的不良反应明显降低，但会使口腔中有不好的味觉。

非选择性肾上腺素能受体激动剂(局部用药)，常与缩瞳药伴随使用，没有选择性肾上腺素能受体激动剂疗效那么可靠，而且引起过敏和毒性反应(如高血压、心动过速)的几率比较高。

α2-选择性肾上腺素能受体激动剂(局部用药)，不足：系统反应(如)较非选择性不明显，阿可乐定易导致过敏反应，溴莫尼定易引起口干。

β受体阻断剂(局部用药)，系统副反应包括：支气管痉挛、抑郁、疲劳、勃起机能障碍、脱发、心动过缓。应小心使用于糖尿病和重症肌无力者。

前列腺素类似物(局部用药)，不足：增加虹膜和皮肤的色素沉积，可能会恶化葡萄膜炎。引起肌肉、关节、背部疼痛，皮疹。

甘露醇和甘油，具有严重的系统反应。

目前现有的青光眼治疗药物均存在不同的副作用，且最主要的是治疗效果不尽如人意，无论是哪类药物，现在都无法产生较好的治疗效果，造成目前无论各种发病原因的青光眼病患越来越多，且发病越来越重，严重威胁病患的视力。开发一种新型有效的药物治疗青光眼对病患尤为重要。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种吡咯基取代的吲哚类化合物在治疗青光眼病的应用。本研究发现可通过小剂量多次眼内注射给药、眼药水多次给药本发明所述的吡咯基取代的吲哚类化合物可以治疗青光眼，进一步研究发现运用脂质体包裹所述吡咯基取代的吲哚类化合物或是将所述吡咯基取代的吲哚类化合物制备成高聚物包裹的纳米制剂、微球制剂以及水凝胶制剂后，将药物眼内注射后可以持续治疗青光眼且药物效果显著。

为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：

式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗青光眼病药物中的应用，