[发明专利]结合A-beta淀粉样蛋白的多肽与应用

说明书

技术领域

本发明涉及生物技术领域，尤其涉及一种结合A-beta淀粉样蛋白的多肽与应用。

背景技术

阿尔茨海默病Alzheimer’s Disease，以下简称AD，俗称老年性痴呆，是由β-淀粉样蛋白单体分子(β-Amyloid 40/42(Aβ40/42，以下简称Aβ))聚集形成具毒性作用的聚集物引起的老年人主要以记忆力下降和脑部形成老年斑为特征的神经退行性疾病。医学统计表明，我国和欧美国家中60岁以上老年人有5～6％患有阿兹海默病。该病已被列为导致死亡的第四大疾病，仅次于心脏病、癌症和中风。我国现有60岁以上人口约一亿，按照60岁以上人口中老年性痴呆患病率为5％估算，全国可能有老年性痴呆患者约500万。该病已给家庭和社会带来巨大的负担。研究人员估计，如果防治措施得不到改善，原处于死亡病因第4位的老年性痴呆症将成为21世纪老年人健康的头号杀手，将会有三分之一的65岁以上老人患老年性痴呆症。目前，对AD的临床治疗只是应用一些神经营养和消炎类药物进行对症治疗，尚没有任何特异性治疗AD的药物面世。

基于Aβ的致病机理，目前对AD治疗制剂的研究主要从三个方面入手：通过抑制酶促反应降低Aβ产生、抑制Aβ的聚集及细胞毒性和加快Aβ的清除。Aβ主要由39-42个氨基酸残基组成，其中Aβ42聚集较快、细胞毒性较大，为主要的AD致病因素。它来自于分子量为110-135KD的前体蛋白(Amyloid Precursor Protein，APP)。APP经β分泌酶的作用产生Aβ的氨基端，经胞膜内γ分泌酶作用产生Aβ的羧基端。在正常情况下，在β分泌酶作用之前，α分泌酶在Aβ中间的Lys16-Leu17处将APP裂解为APPsα和嵌在膜上较短的羧基片段C83。APPsα具有生长调节和神经营养的作用，能够延长神经元的存活，稳定和加强突触的结构，增强神经元的功能等。在机体异常的情况下，β、γ分泌酶活性增强，或α分泌酶活性降低，将会产生较多量的Aβ。业已报道，许多物质包括无机化合物、有机化合物、多肽、蛋白及抗体等对Aβ的聚集和细胞毒性都有不同程度的抑制作用。报道的多肽大多是Aβ的中间疏水片段或C末端的衍生物，它们含有与Aβ结合的区域以及阻止Aβ聚集的区域。另有几种由噬菌体显示技术筛选出来的多肽体外可以抑制Aβ的聚集和细胞毒性，但尚未见有在体内发挥作用的报道。

在脑组织中，Aβ可有几个途径排出或降解：(1)经胰岛素降解酶(IDE)、脑啡肽酶(NEP)、内皮素转化酶(ECE)、血管紧张素转换酶(ACE)作用将Aβ降解；(2)经过LRP受体排出至血液循环系统；(3)经脑内小胶质细胞和星形胶质细胞吞噬降解；(4)经其它途径排出神经系统。正常情况下，脑组织中Aβ的产生和排出或降解保持着动态平衡。当脑组织中Aβ产生过多，或清除过慢，就会导致Aβ水平升高，诱发AD的发生。因而，能够增加Aβ清除的制剂也具有潜在的AD治疗作用。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种结合A-beta淀粉样蛋白的多肽。

本发明提供的多肽，是如下1)或2)：

1)由序列表中序列1所示的氨基酸序列组成的多肽；

2)将序列表中序列1所示的氨基酸序列经过一个或几个氨基酸残基的取代和/或缺失和/或添加且与具有相同功能的由序列1衍生的多肽。

上述蛋白中，一个或几个氨基酸残基的取代和/或缺失和/或添加是指不多于十个氨基酸残基的取代和/或缺失和/或添加。

上述2)所示的多肽为如下a、b、c中的任意一种：

a、由序列表中序列2所示的氨基酸序列组成的多肽；

b、由序列表中序列3所示的氨基酸序列组成的多肽；

c、由序列表中序列4所示的氨基酸序列组成的多肽。

本发明的另一个目的是提供一种抑制Aβ细胞毒性制剂。

本发明提供的抑制Aβ细胞毒性制剂，其活性成分为上述多肽。

在上述抑制Aβ细胞毒性制剂中，所述细胞具体为SH-SY5Y细胞，所述Aβ具体为Aβ42。

抑制Aβ细胞毒性为抑制Aβ对细胞的毒性。

本发明的第三个目的是提供一种促进小胶质细胞清除Aβ的制剂。

本发明提供的促进小胶质细胞清除Aβ的制剂，其活性成分为上述多肽。

在上述促进小胶质细胞清除Aβ的制剂中，所述小胶质细胞具体为BV-2细胞；所述Aβ具体为Aβ42。

本发明的第四个目的是提供一种治疗阿尔茨海默病的产品。

本发明提供的产品，其活性成分为上述多肽；所述产品具体为药物。