[发明专利]L—肉碱盐酸盐的制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种L—肉碱盐酸盐的制备方法

背景技术：

肉碱(Carnitine)又称肉毒碱、维生素BT。肉碱为非蛋白氨基酸，常以盐酸盐形式存在。肉碱有两种旋光异构体，即：L—肉碱、D—肉碱，二者等量混合得到消旋体DL—肉碱。其中，只有L—肉碱具有生理活性，而D—肉碱和DL—肉碱则会竞争性地抑制肉碱乙酰转移酶(CAT)和肉碱脂肪酰转移酶(PTC)的活性，阻碍细胞的脂肪代谢。因此作为食品添加剂、保健食品功效成分及医药品等用于食用的肉碱只允许用L—肉碱，即通常所说的左旋肉碱。 L—肉碱作为商品，有其盐酸盐、酒石酸盐和柠檬酸镁盐。

一般地，L—肉碱的合成方法主要有提取法、化学合成拆分法、手性合成法和生物酶法。肉碱普遍存在于无脊椎动物和脊椎动物组织中，也存在于一些植物和微生物中。在动物的肾脏、血液中，特别是将脂肪酸代谢为能源较强的骨骼筋腱和心脏等组织中含量较多。Gule Witsch等早于1905年就已经从肉浸膏中分离出L一肉碱。从生物材料中分离L—肉碱的典型方法是Carter等1952年报道的，但是提取纯化的步骤比较复。近年仍有关于从牛肉或牛乳处理液中提取L一肉碱的报道。生物酶法成本较低，无环境污染，但国内未见有产业化报道，典型的生产工艺是瑞士龙沙公司的丁基甜菜碱为底物的全细胞催化法。国内仍以化学合成法为主，其中，分别以双乙烯酮、γ—卤代乙酰乙酯、D—甘露醇、半乳糖为起始原料的四种合成工艺均存在工艺过程复杂，收率低，三废量大难以处理，成本高的缺点，没有实现产业化。仅有以环氧氯丙烷为起始原料的方法实现了L—肉碱的工业化生产。

 传统的环氧氯丙烷法以环氧氯丙烷原料经由三甲胺开环、氰化钠取代步骤合成氯化肉碱腈，再经盐酸水解得到肉碱盐酸盐，加入手性试剂L一乙酞谷氨酸盐拆分制得L—肉碱盐酸盐。若采用的主要原料为R—环氧氯丙烷可直接获得L—肉碱盐酸盐。

     

                                                 

该法采用的主要原料环氧氯丙烷、三甲胺、氰化钠为大宗商品，可以方便地从市场上购买，目前国内厂商均采用本工艺生产。由于使用氰化钠，难以避免有大量的含氰含盐的废水产生，废液处理难度极大。在分离时还要增加醇析步骤，分离比较困难，原子经济性比较差。

此外，CN1634870公开了一种肉碱合成新工艺，是以工业上没用的副产物右旋肉碱为原料，在酸存在下，以手性酸为催化剂，在极性溶剂中发生外消旋化反应得到混旋肉碱，经过拆分得到L—肉碱。但合成过程较长，且右旋肉碱来源有限，难以适用于生产。 CN1265092以（Ｓ）—３—羟基丁内酯为原料在特定的条件下进行如下化学反应：开环反应，手性中心反转的环氧化反应，以及三甲胺的亲核取代反应。但（Ｓ）—３—羟基丁内酯来源于环氧氯丙烷与氰化钠的合成，依然不能消除含氰废水的处理问题。

发明内容：

本发明针对现有技术的不足，提供一种方便、简易且清洁的便于工业化生产的L—肉碱盐酸盐的制备方法。

本发明L—肉碱盐酸盐的制备方法，以R-环氧氯丙烷、氢氰酸、三甲胺为原料，在碱催化剂作用下，反应温度0～150℃，反应时间为0.5～36小时，反应压力为0.05MPa～2.0MPa的条件下一步合成L—氯化肉碱腈，反应液经过蒸馏回收过量原料和溶剂后，加入配比量的质量百分含量>31%的浓盐酸，控制反应温度30～120℃，反应时间1～36小时进行水解，通过对反应生成的L—肉碱盐酸盐溶液进行冷却结晶，分离出副产物氯化铵，再对含L—肉碱盐酸盐的溶液进行减压浓缩，用无水乙醇作为溶剂进行结晶，重结晶即得L—肉碱盐酸盐。

上述氯化肉碱腈的制备中，R—环氧氯丙烷与氢氰酸、三甲胺的摩尔配比为1∶1.00～2.00∶1.00～4.00。

上述氯化肉碱腈的制备中的催化剂为碱金属或碱土金属的氧化物、 氢氧化物、氰化物、烷基醇化物，碱金属或碱土金属的碳酸盐，以及氨、胺和季铵碱中的至少一种。

上述的催化剂为仲胺、叔胺、三甲胺中的至少一种。

上述的催化剂最好是三甲胺。

上述L—氯化肉碱腈的制备中的反应温度为20～100℃。

上述L—氯化肉碱腈的水解反应中L—氯化肉碱腈与浓盐酸的摩尔比为1∶1.0～4.0。

上述L—氯化肉碱腈的水解反应中，为了避免副反应，反应温度最优为50～100℃。

本发明方法中反应式如下：