[发明专利]8-吡唑取代黄嘌呤类A2B腺苷受体拮抗剂及其合成方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域，特别涉及一种8-吡唑取代黄嘌呤类A_2B腺苷受体拮抗剂及其合成方法和应用。

背景技术

支气管哮喘是世界范围内最为常见的慢性呼吸道疾病，其主要特点是慢性气道炎症和气道对多种刺激因子反应性增高，临床常反复发作，严重地威胁着人们的健康,是世界公认的医学难题，被世界卫生组织列为疾病中四大顽疾之一，据调查，全世界至少有1亿人以上患有哮喘病。近年来研究发现腺苷是一种有效的支气管收缩因子，通过与特异性的A_2B腺苷受体相互作用，可收缩支气管平滑肌，促进炎症细胞释放炎症因子，参与支气管哮喘急性和慢性炎症的病理生理过程，在哮喘发病机制中起重要作用。

A_2B腺苷受体是致炎受体，研究HML-1细胞，发现非选择性A_2A腺苷受体激动剂能刺激白细胞介素IL-8分泌，选择性A_2A腺苷受体激动剂则不刺激IL-8分泌，而肥大细胞分泌IL-8只与A_2B腺苷受体活性有关。2006年报道的8-(间三氟苄基-1H-吡唑) -1,3-二甲基黄嘌呤就对A_2B受体具有较高的亲和力和选择性。A_2B腺苷受体是腺苷促进肥大细胞产生细胞因子和炎症介质的主要受体之一，选择性地阻断A_2B腺苷受体可有效抑制炎症细胞的活动，能有效阻断气道炎症介质释放及支气管痉挛而达到治疗哮喘的目的。

根据化学结构的特点，A_2B受体拮抗剂可分为8-取代黄嘌呤类和8-取代非黄嘌呤类。

US20070219221和J. Med. Chem. 2008, 51, 2267–2278等对8-取代黄嘌呤类A_2B腺苷受体拮抗剂的合成方法和药理作用进行了研究，合成路线如下：

R₁,R₂为烷基，R₃取代苯或间三氟甲基苄基。

以1,3-取代-4,5-二氨基脲嘧啶与1-取代吡唑-4-甲酸的羧基反应环合得到不同的8-取代基的嘌呤。该方法需要较剧烈的反应条件，且反应时间长，特别是间三氟甲基苄基合成条件复杂，成本高，反应过程中产生有毒物质，不易制备。

发明内容

本发明是要解决的技术问题是提供一种合成方法简单，容易制备，制得的化合物可抑制IL-8的分泌，减少炎症因子的释放，对治疗哮喘有很好的疗效作用的8-吡唑取代黄嘌呤类A_2B腺苷受体拮抗剂及其合成方法和应用。

本发明的技术解决方案是：

一种8-吡唑取代黄嘌呤类A_2B腺苷受体拮抗剂，其结构式如下：

其中R₁,R₂分别为氢、烷基、取代的烷基、烯烃中的一种或二种；R₃为硝基苄基吡唑取代基。

上述的8-吡唑取代黄嘌呤类A_2B腺苷受体拮抗剂，其特征是：R₁,R₂为氢、甲基，且R₁,R₂相同或不同。

上述的8-吡唑取代黄嘌呤类A_2B腺苷受体拮抗剂， R₁,R₂为相同的取代基。

一种8-吡唑取代黄嘌呤类A_2B腺苷受体拮抗剂的合成方法，其特殊之处在于：

将等摩尔量的硝基苄基吡唑-4-甲酸和碳二亚胺盐酸盐溶解在甲醇中，分5次加入与硝基苄基吡唑-4-甲酸等摩尔量的式2，搅拌8～16h，过滤，除去溶剂，水洗，将其溶解在甲醇和氢氧化钠溶液中，使混合溶液PH=8～12，搅拌溶解后置300～400W微波中反应10～50 min，冷却至室温，以盐酸在冰浴中酸化到pH=2～5，析出8-吡唑取代黄嘌呤类A_2B腺苷受体拮抗剂。

上述的8-吡唑取代黄嘌呤类A_2B腺苷受体拮抗剂的合成方法，以盐酸在冰浴中酸化后pH=3～4。

上述的8-吡唑取代黄嘌呤类A_2B腺苷受体拮抗剂的合成方法，所述的式2中R₁、R₂为甲基，反应式为：