[发明专利]一种长循环抗肿瘤靶向药物载体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种长循环抗肿瘤靶向药物载体及其制备方法。

背景技术

肿瘤一直是威胁人类健康的重大疾病，目前对于肿瘤的治疗，主要有手术、化疗和放疗三大类治疗方法。但是各种治疗手段都存在死亡率高，治愈率低和愈后不佳等情况。化疗和放疗虽然在肿瘤的治疗中具有显著的疗效，但是也存在很多问题。对于化疗来说，由于化疗药物本身缺乏靶向性，很难有效的到达病灶部位，而且在杀死肿瘤细胞的同时，也会非选择性的杀死正常细胞，因而存在治疗效率低下，毒副作用大等问题，严重影响癌症的治疗效果。对于放疗而言，由于放射线本身的穿透力有限，往往只能用来治疗浅表性的肿瘤，而对于深层组织的肿瘤无能为力。因此，研究具有明确结构和功能的分子并将其作为化疗药物和放射性核素载体已经成为研究人员广泛关注的热点问题。

目前常用的药物载体主要有水溶性高分子、胶束、囊泡等。水溶性高分子聚N-(2’-羟基)丙基甲基丙烯酰胺(PHPMA)作为靶向药物载体具有明显的优点：它是一种水溶性聚合物；具有非常好的生物相容性，不会与人体发生免疫反应；大分子量的PHPMA具有EPR(增强的渗透和滞留)效应，有利于其在肿瘤部位的聚集。但是PHPMA载体也有明显的不足：它功能单一，不具有防止蛋白非特异性吸附的功能，导致药物在血液循环过程中会在非病灶部位吸附和富积，造成药物载体在体内的循环时间不足，影响药物的治疗效果；此外，由于目前PHPMA载体的制备普遍采用普通自由基聚合，分子量不可控，分子量分布很宽，严重影响载体的EPR效应以及药物从载体上的释放，从而进一步影响到药物的治疗效果。

发明内容

本发明的目的是提供一种抗肿瘤药物靶向聚合物载体及其制备方法。

本发明所提供的聚合物载体，是由聚乙二醇(PEG)与下述1)或2)中的单体共聚形成的：1)甲基丙烯酰甘氨酰甘氨酸(MAGG)；2)N-(2’-羟基)丙基甲基丙烯酰胺(HPMA)和甲基丙烯酰甘氨酰甘氨酸，该聚合物可简称为PEG-b-P(HPMA-co-MAGG)。

所述聚合物的结构式如式Ⅰ所示：

该聚合物为嵌段共聚物，而在HPMA和MAGG链段间为无规共聚物。

式Ⅰ中的R代表不易水解的基团，具体可选自下述基团中的任意一种：甲基、乙基和氨基，优选甲基，该基团由不同端基的PEG带入聚合物链中；Z代表一种一端以酯基或酰胺基与PEG部分相连，另一端与P(HPMA-co-MAGG)部分相连的链段，具体可选自下述任意一种链段：-C(CN)(CH₃)-CH₂CH₂-CO-，-CH₂CH₂-CO-和-C(CH₃)(CH₃)-CO-，优选-C(CN)(CH₃)-CH₂CH₂-CO-，Z链段为链转移试剂与PEO连接的部分，聚合之后，二硫代酯或者三硫代酯转移到聚合物链末端上，此部分仍与PEO相连；Y代表一种具有可逆加成断裂转移(RAFT)聚合活性的基团，该基团可以是含有一个或一个以上二硫代酯基(Dithioester)的基团、三硫代碳酸盐(Trithiocarbonate)、磺酸盐(Xanthate)或二硫代氨基甲酸盐(Dithiocarbamate)的各种基团，优选含有一个或一个以上二硫代酯基的基团，其由链转移试剂带入聚合物链中；R`代表羟基。

本发明的共聚物的数均分子量为2000～100000；分子量分布指数d＜1.4。其中，PEG部分的分子量为1000-10000，优选2000-5000；HPMA部分占HPMA-co-MAGG嵌段的摩尔含量为0-90％，优选65-90％；MAGG部分的摩尔含量为10-100％，优选10-35％。

上述聚合物可作为抗肿瘤药物靶向药物载体或作为放射性核素载体的应用。

由于式Ⅰ聚合物中的PMAGG含有大量羧基，因此可以同时键合几种不同的功能分子，例如环状RGD，叶酸，酪氨酸等，也可以转化为氨基，使聚合物带有不同的电荷，同时也能键和一些其他功能分子，例如异硫氰酸酯荧光素(FITC)。

本发明提供的聚合物载体的制备方法，包括下述步骤：

1)在N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)的催化作用下，使末端基团为羟基或氨基的PEG与含羧基的可逆加成断裂链转移试剂进行反应，得到PEG大分子链转移剂；