[发明专利]2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸的制备方法。 

背景技术

2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸，英文名2-methyl-4-trifluoromethyl-thiazole-5-carboxylic acid，CAS号为117724-63-7。分子式为C₆H₄F₃NO₂S，分子量为211.16，类白色结晶。其结构式如下所示： 

2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸是噻唑酰胺类杀菌剂噻氟菌胺(thifluzamide)的关键中间体，其合成方法主要是以三氟乙酰乙酸乙酯为原料进行氯代反应制备2-氯三氟乙酰乙酸乙酯后与硫代乙酰胺进行环合及水解反应制得。在制备2-氯三氟乙酰乙酸乙酯的过程中，不可避免的会同时生成2，2-二氯三氟乙酰乙酸乙酯这个副产物。在进行环合反应的过程中，2，2-二氯三氟乙酰乙酸乙酯无法与硫代乙酰胺进行环合反应，因此原料三氟乙酰乙酸乙酯的利用率较低。合成方法如下式所示： 

现有技术报道中对2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸的合成均使用2-氯三氟乙酰乙酸乙酯为原料，例如： 

(1)美国专利US5045554报道了以2-氯三氟乙酰乙酸乙酯为原料与硫代乙酰胺在DMF溶液中进行反应制备2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸的方法。此方法反应收率较低，为38％，且在后处理阶段需使用乙醚为萃取剂； 

(2)美国专利US4837242报道了以2-氯三氟乙酰乙酸乙酯为原料在乙酸中与硫代乙酰胺 合成2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸的方法，此方法反应收率较低，为56％，而且产物复杂，难以提纯； 

(3)中国专利CN1102410报道了以乙腈为溶剂，2-氯三氟乙酰乙酸乙酯和硫代乙酰胺反应合成2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸的方法，该方法通过滴加2-氯三氟乙酰乙酸乙酯的方法控制了反应的放热速度，并降低了反应温度，使反应收率提高到90.6％，但在后处理阶段，仍需使用乙醚作为萃取剂。 

综上所述，现有生产2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸的方法均以2-氯三氟乙酰乙酸乙酯为原料，在乙腈、DMF或乙酸为溶剂的条件下与硫代乙酰胺进行环合反应与水解反应后生成2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸。但是在通过氯代反应制备2-氯乙酰乙酸乙酯的过程中不可避免的会同时生成2，2-二氯三氟乙酰乙酸乙酯。2，2-二氯三氟乙酰乙酸乙酯无法与硫代乙酰胺进行环合反应生成2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸乙酯，导致原料三氟乙酰乙酸乙酯的利用率较低。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种以三氟乙酰乙酸乙酯为原料制备2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸的方法，具有原料路线新颖、反应条件温和、操作简单、原料的转化率和产物的选择性较高、目标产物分离方便等优点。 

为达到发明目的本发明采用技术方案反应式如下： 

第一步反应： 

在二氯甲烷或三氯甲烷溶剂存在下，以三氟乙酰乙酸乙酯为原料与液溴反应合成2-溴三氟乙酰乙酸乙酯和2，2-二溴三氟乙酰乙酸乙酯。 

第二步反应： 

在有机胺存在下，2-溴三氟乙酰乙酸乙酯和/或2，2-二溴三氟乙酰乙酸乙酯先与硫代乙酰胺的惰性有机溶剂溶液进行环合反应得到2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸乙酯，再经水解反应制备得到2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸。 

上述有机胺优选自二乙胺、三乙胺或三甲胺中的一种或两种以上组合，进一步优选为三乙胺。 

上述惰性有机溶剂优选自乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、乙酸乙酯或石油醚中的一种或两种以上组合，进一步优选为乙腈或N，N-二甲基甲酰胺。 

在反应时，上述2-溴三氟乙酰乙酸乙酯和/或2，2-二溴三氟乙酰乙酸乙酯与硫代乙酰胺的摩尔配比优选为0.5～1.5∶1，进一步优选为0.7～1.25∶1；上述有机胺与硫代乙酰胺的摩尔配比优选为1～2.5∶1，进一步优选为1.5～2∶1。 

本发明提供的2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸的制备步骤如下：