[发明专利]ZSTK474在制备治疗自身免性疾病药物方面的应用

说明书

技术领域

本发明属于老药新用的技术领域，涉及2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4,6-二吗啉基-1,3,5-三嗪(ZSTK474)在制备治疗自身免性、炎症性疾病药物方面的应用。 

背景技术

树突状细胞(dendritic cells, DC)是已知的机体内功能最强的抗原提呈细胞( antigen-presenting cells,APC),也是目前发现的唯一的能直接激活初始型T细胞的APC^[1]。发生炎症时,DC最先与抗原接触进而捕获抗原, 经加工处理后使抗原肽与MHC分子结合而提呈到其他免疫细胞表面,引起细胞因子分泌,在第一、第二信号共同作用下，激活 T 淋巴细胞，产生特异性的免疫应答反应；另一方面DC可分化调节性细胞,维持自身耐受,成为介导免疫应答与耐受的关键因素^[2]。因此，APC 是免疫反应的首要环节。 

一般认为，人体 DC有不同的DC亚群存在。若根据其分化发育主要经历的四个阶段即分化程度，DC又可分为骨髓中起源于 CD34+多能干细胞的远祖细胞，外周血中的前体细胞，定居于外周组织中的未成熟 DC(immature DC, iDC)，定居于次级淋巴组织中的成熟 DC(mature DC,mDC) ^[3]。鉴于DC前体细胞在不同分化阶段,不同的微环境中,发挥着不同的生物学功能。 Banchereau将DC的发育分为4个阶段:(1)骨髓中的祖细胞；(2)与病原体相互识别前在血液、淋巴管和淋巴组织中巡逻的DC前体,它们可分泌大量的细胞因子使炎症局限化；(3)驻留组织的不成熟DC,它们拥有强大的吞噬功能便于抗原的摄取；(4)成熟DC,出现于次级淋巴器官中,高表达协同刺激分子进行抗原的提呈 ^[4]。因此，DC的分化和成熟的状态决定了免疫反应的起始和精细平衡调节的结果。而免疫起始或者免疫平衡调节的异常是导致免疫和自身免疫疾病的主要原因。 

DC 的成熟状态决定免疫应答的结局。iDC 就象体内的“卫兵”，起着免疫监视的作用，它分布于几乎所有组织和器官，具有强大的内吞作用，持续地从外周组织摄取抗原迁移至局部次级淋巴组织，但其抗原提呈功能低下。在无感染和无组织损伤的正常生理状态下，存在于外周组织的iDC不断地摄取自身抗原及非感染环境中的蛋白质(如呼吸道和消化道中的蛋白质)，进入引流淋巴结，诱导外周耐受^[5]。 “耐受性DC”可能通过如下机制诱导耐受:（1）诱导 T细胞的无能或低能反应。 耐受性DC低水平表达MHC分子，几乎不表达CD40, CD80,CD86, IFA3,ICAM-1等激活T细胞所必须的第二信号分子；(2)诱导T细胞凋亡。抗原特异性T细胞TCR与表达FasL的DC的MHC结合的同时，其Fas与 DC表面FasL结合，介导这些T细胞凋亡^[6]。(3)诱导调节性 T细胞产生。 耐受性 DC 能够促进初始 T细胞转化为 T-reg，反过来T-reg又可以诱导DC前体转化为耐受性 DC^[7]。这种机制使得机体的免疫系统能够更好地识别和防御炎症和组织损伤时的“危险信号”( danger signal )，而对自身抗原和无害的外源性抗原保持耐受。 

DC 是一把双刃剑，既可诱导免疫耐受，也可刺激强烈的免疫应答，其成熟状态在免疫平衡中起决定性作用。不成熟DC具有很强的捕获抗原的能力，但是刺激T细胞的能力很低。只有在出现刺激性的信号(如IL-1β, TNF)或由细菌引起的刺激时，DC 由不成熟阶段转向成熟 DC，高表达细胞表面共刺激分子同时迁移到淋巴结诱导抗原特异性T细胞的增殖。活化了的 T细胞又反过来通过CD 40为信号，释放细胞因子刺激 DC，诱导 DC活化。在多种疾病中，发现发病组织的 DC经常处于一种不成熟的状态，不能迁移到淋巴结^[8]。在自身免疫疾病中， DC分化、激活、抗原识别或提呈等功能异常或过于活化，或者DC刺激的T细胞功能异常或过度激活。因此导致免疫系统识别自身抗原进而攻击自体细胞或组织而产生自身免疫疾病。