[发明专利]一种2,2-二甲基氰基乙酰胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药制造技术领域，具体地说，是一种制备抗高血压药物阿利吉仑(Aliskiren)侧链中间体的新方法，即制备2，2-二甲基氰基乙酰胺的新方法。 

背景技术

2，2-二甲基氰基乙酰胺，美国化学文摘登记号CAS：7505-93-3，具有式I的结构： 

Aliskiren为诺华公司研发的具有降血压效果的肾素抑制剂，该药物已经在欧美，中国等地区上市销售，它的结构中有一个关键的末端片段为3-氨基-2，2-双甲基丙酰胺II，I为制备II的中间体。 

目前，国际文献所公开的I的制备方法只有一种，仅限于下列文献报道Dong Hua et al.Tetrahedron Lett.，2005，46(37)：6337-6340；Errera.Gazzetta Chimica Italiana，1896，26I：201；CN200510112039.该方法如下： 

其以氰基乙酰胺为原料，首先用乙醇钠80摄氏度拔氢两小时，然后室温加入硫酸二甲酯，或者碘甲烷反应12小时，收率为64-75％。但是使用该方法，存在氰基乙酰胺上氨基水解的风险，而规避该风险的成本非常高。 

因此，本领域迫切需要提供一种成本低、操作简便、并且没有上述风险的制备2，2-二甲基氰基乙酰胺的新方法。 

发明内容

本发明旨在提供一种制备2，2-二甲基氰基乙酰胺的新方法。 

发明提供了一种2，2-二甲基氰基乙酰胺的制备方法，所述的方法包括步骤： 

将氢钠、氰基乙酰胺和甲基化试剂混合、反应，得到2，2-二甲基氰基乙酰胺。 

在上述制备方法中，所述的氢钠溶解于四氢呋喃中。 

在上述制备方法中，所述氢钠和氰基乙酰胺的摩尔比至少为2∶1。 

在上述制备方法中，所述的甲基化试剂选自硫酸二甲酯或碘甲烷。 

在另一优选例中，所述的方法包括步骤： 

(1)将氢钠、氰基乙酰胺和甲基化试剂在零下25℃至室温进行混合；和 

(2)在室温至45℃反应15分钟至2小时，得到2，2-二甲基氰基乙酰胺。 

较佳地，步骤(1)中在零下25℃至5℃进行混合。 

在另一优选例中，所述的方法包括步骤： 

(1)将氢钠和氰基乙酰胺在零下25℃至5℃混合1-2小时； 

(2)在零下25℃至室温加入甲基化试剂；和 

(3)在室温至45℃反应15分钟至2小时，得到2，2-二甲基氰基乙酰胺。 

较佳地，步骤(2)中在零下25℃至5℃加入甲基化试剂。 

据此，本发明提供了一种成本低、操作简便、并且没有上述风险的制备2，2-二甲基氰基乙酰胺的新方法。 

具体实施方式

发明人的研究发现，使用钠氢可以有效规避氰基乙酰胺上氨基水解的风险，并且由于可以使用工业级的钠氢，生产成本大大降低；另外，使用钠氢时可同时加入氰基乙酰胺和甲基化试剂，从而简化了操作步骤，特别适合工业化生产。在此基础上，完成了本发明。 

本发明提供的2，2-二甲基氰基乙酰胺的制备方法包括步骤： 

第一步，在钠氢的四氢呋喃溶液中，同时加入氰基乙酰胺和甲基化试剂，并且用冰浴冷却到零下25摄氏度至室温(优选零下25℃至5℃)； 

第二步，待加完料，升温到室温至45摄氏度，反应15分钟至2小时； 

第三步，用饱和氯化铵淬灭，然后将溶剂蒸除，后加入水配成饱和溶液； 

第四步，用二氯甲烷萃取5-15遍，干燥，过滤，蒸干； 

第五步，用乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1析晶，得到2，2-二甲基氰基乙酰胺。 

本发明提供的2，2-二甲基氰基乙酰胺的另一种制备方法包括步骤： 

第一步，在钠氢的四氢呋喃溶液中，加入氰基乙酰胺在零下25℃至5℃混合1-2小时； 

第二步，加入甲基化试剂，并同时用冰浴冷却到零下25摄氏度至室温(优选零下25℃至5℃)； 

第三步，待加完料，升温到室温至45摄氏度，反应15分钟至2小时； 

第四步，用饱和氯化铵淬灭，然后将溶剂蒸除，后加入水配成饱和溶液； 

第五步，用二氯甲烷萃取5-15遍，干燥，过滤，蒸干； 

第六步，用乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1析晶，得到2，2-二甲基氰基乙酰胺。