[发明专利]一种厄贝沙坦的合成方法

说明书

一、技术领域

本发明涉及一种抗高血压药物的合成方法，具体地说是一种厄贝沙坦的合成方法。

二、背景技术

高血压是严重危害人们健康的常见病之一，需要长期、有效的治疗。目前治疗高血压的药物种类有120多种，包括钙拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、α-受体阻滞剂、利尿剂、β-受体阻滞剂等五大类抗高血压药物。

厄贝沙坦(irbesartan)，CAS号：138402-11-6，化学名为2-丁基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮，其结构式如下：

厄贝沙坦是长效血管紧张素II受体拮抗剂，半衰期为11-15h，1997年首次在英国上市，用于治疗高血压，商品名Aprovel。随后相继在德国、法国、美国、意大利等国上市，在我国进口和国产药均已上市，本品安全性和耐受性良好，不良反应少，无首过性和姿势性低血压效应，停药后无反跳现象。厄贝沙坦对AT₂有强较的亲和力，适用于多种程度的原发性高血压，作为新一类降压药物近年来受到普遍关注。随着对其研究的深入发现其还有治疗左心室肥厚、充血性心力衰竭、糖尿病肾病等作用。

厄贝沙坦通常有如下工艺生产：

即以浓硫酸水解1-氨基环戊腈制得相应的1-氨基环戊基甲酸硫酸盐，分离后氨水水解制得1-氨基环戊基甲酰胺；与戊酰氯反应制得2-丁基-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-4-酮，再与4’-溴甲基-2-氰基联苯反应制得2-丁基-3-[(2-氰基联苯-4-基)甲基]-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-4-酮，继而与三丁基叠氮化锡进行环化反应生产厄贝沙坦。也有一些文献报道，对以上合成方法进行改进，如制备2-丁基-3-[(2-氰基联苯-4-基)甲基]-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-4-酮时采用相转移催化法，用碳酸钾代替NaH作缚酸剂，THF代替DMF作溶剂，采用重结晶法代替柱色谱分离，简化了操作；同时，合成四氮唑环时用叠氮化钠代替价格昂贵的三丁基叠氮化锡，可使叠氮化反应收率49％从提高到77％，改进后的厄贝沙坦总收率提高到38.8％，但是合成步骤仍然长，所用原料种类繁多，反应条件苛刻，操作复杂，流程长，三废污染大。

厄贝沙坦的合成还有以下方法：

该方法为2-丁基-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-4-酮与四氮唑环上带有保护基的4-溴甲基-2’-(1-三苯甲基四唑-5-基)联苯在碱性条件下经取代反应的N-保护的厄贝沙坦，再经过脱保护后得到厄贝沙坦。与上一方法相比，该方法生产过程中一般不会产生过多杂质产生，所得产物易于纯化，并且四氮唑环上带有保护基的4-溴甲基-2’-(1-三苯甲基四唑-5-基)联苯已经商品化，但是合成步骤仍然长，反应条件苛刻，操作复杂。

三、发明内容：

本发明针对现有厄贝沙坦合成方法操作步骤复杂，条件苛刻，操作复杂，原料种类繁多，生产成本高等缺陷，旨在提供一种技术步骤少、操作简单、产率高的厄贝沙坦的合成方法。

本发明解决技术问题采用如下技术方案：

本发明厄贝沙坦的合成方法，是以氨基环戊氰为原料，在碱性溶液中水解得到氨基环戊甲酰胺，所得氨基环戊甲酰胺与戊酰氯进行环化反应得到中间体(I)2-丁基-1，3-二氮杂螺环[4，4]壬烷-1-烯-4-酮，再与4-溴甲基-2’-氰基联苯进行C-N耦合反应得到中间体(II)2-丁基-3-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-1，3-二氮杂螺环[4，4]壬-1-烯-4-酮，最后与叠氮化钠环化反应得到目标产物厄贝沙坦。

本发明厄贝沙坦的合成方法按以下步骤操作：

a、中间体(I)2-丁基-1，3-二氮杂螺环[4，4]壬-1-烯-4-酮的制备

将16.5g氨基环戊腈置于烧瓶中，加入100mL THF搅拌至氨基环戊腈溶解，在搅拌下滴加戊酰氯的THF溶液30mL，其中含戊酰氯18.0g，继续搅拌0.5h，然后加入20mL水、50mL甲醇和20g氢氧化钾，回流反应5h，减压浓缩后加水和乙酸乙酯，分离收集有机相，并用无水硫酸镁干燥，过滤后浓缩滤液得油状物即为中间体(I)；

b、中间体(II)2-丁基-3-[(2′-氰基联苯-4-基)甲基]-1，3-二氮杂螺环[4，4]壬-1-烯-4-酮的制备