[发明专利]一种制备天然甜味剂的工艺方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备瑞鲍迪甙D(RD)的新工艺方法。RD是一种天然甜味剂，它可以减小甜菊糖苷的苦味。本发明涉及一种使用现成的天然产品和无毒试剂的有效工艺方法，适用于工业化生产。

技术背景

甜菊糖苷是高强度甜味剂，在一些国家作为添加到一系列食品中的甜味剂已使用了一些年。在相同条件下，甜菊糖苷的水溶液的甜度是蔗糖的200-300倍。带着这一大优势，它已经受到成为低碳水化合物，低糖食物的替代品的关注。

在不同种类的甜菊糖苷中，甜菊糖(ST)和瑞鲍迪甙A(RA)是主要的甜味化合物，通常伴有少量其他的甜菊糖苷。它们与糖相比具有缓慢的释放能力以及持续时间长，并被认为是非常接近蔗糖。不幸的是，成分中含有甜菊糖(ST)和瑞鲍迪甙A(RA)，其在高浓度时常会出现苦味感，从而大大限制了它们的应用。人们已经发现，增加组分中瑞鲍迪甙D(甜菊中另外的一种甜菊糖苷)的量能够大大降低其组分中含有瑞鲍迪甙A和/或是其他甜菊组成成分所带来苦味感。

RA，ST，RD的结构式如下所示。

现有技术中，RD的制备大多采用从甜叶菊中提取分离、纯化的方法。由于RD在甜叶菊中的含量极低(＜0.5％)，这种制备方法效率低下，很难满足日益增长的市场需求。美国专利US2010/0316782(WO2010/146463)中公开了RD的半合成方法。如方案1所示：以RA为原料，经水解，乙酰化得到乙酰化的RB，在碳酸银的作用下，再与消旋的乙酰化槐糖溴代物1反应得到充分乙酰化的RD。使用NaOMe脱乙酰化后，RD的收率为8.1％。

方案1

这个过程中的主要缺点包括以下几个问题，但不仅限于，如下所示：

1乙酰化后的RB与消旋的乙酰化槐糖溴代物1反应得酯。再经NaOMe脱乙酰化后得到RD，收率为8.1％。收率太低，不适合工业化生产。

2该路线在关键的酯化反应中需用到昂贵的Ag₂CO₃，从成本考虑不适合工业化大生产；

3由Ag₂CO₃引入的Ag²⁺极难除去，导致终产品RD的重金属含量超标，增加了供人类食用的食品不可接受的高水平的风险。

4该方法采用消旋乙酰化槐糖溴代物为原料，终产品RD需经制备HPLC分离，不具备操作性。

现在需要一个高效率的制备RD的合成方法，不需要使用重金属盐作为反应试剂，并且适合工业化生产。本发明涉及效率更高的RD的合成制备方法，消除了重金属做为试剂的使用。这个过程是绿色的色谱纯化，具有很好的工业化生产前景。

发明概述

在这里，本发明提供了一个合成(IV)的方法(即RD)：

包括：

(a)选择性的水解化合物(VII)，可得到化合物(II)；

其中R₂可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如：氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)，三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基、三-p-二甲苯基硅基，三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基，(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲基苯基硅基、叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH₂)，叔丁氧基甲基。

(b)化合物(I)和化合物(II)反应，可得到化合物(III)。