[发明专利]可控制释放的组合物及其制造方法

说明书

【技术领域】

本发明涉及由高分子基质与活性成分所组成的可控制释放组合物，特别涉及治疗癌症用的可控制释放组合物。

【背景技术】

有效的药物治疗在于给药后目标器官存有药物里的活性成分的有效治疗剂量。然而，多数药物在通过肠胃道时药物活性成分受到酸解或酶分解、或无法通过血脑障壁或者在到达目标器官前已失去活性等问题，导致治疗效果不佳或必须不断地给药以维持目标器官中药物活性成分的有效剂量。

一般而言，药物在溶解度佳的溶液中容易崩解(disintegration)而造成其中活性成分突释(initial burst release)的现象，因此无法长时间维持在一定的释放剂量。目前研究多朝向在药物外围包覆高分子物质或是利用高分子将药物包覆在内，由此调整药物活性成分的释放曲线。然而，若高分子物质无法完全崩解或者无法为生体所降解(degradation)，可能导致药物活性成分无法被释放及造成活体的负担或产生副作用。因此，在高分子物质的崩解与药物活性成分的释放之间寻求理想的组合，为此领域研发的方向之一。

临床上的放射线栓塞术(radioembolization，RE)，又称为选择性体内放射疗法(selective internal radiation therapy，SIRT)，此放射疗法在肝癌的应用日渐普及。SIRT的成效取决于病人的筛选，主要为治疗肝脏的癌症，同时在施行治疗时必须加强并发症的预防措施，包括事先进行详细的血管造影并阻塞供应肠胃道的肝动脉分支，以避免放射线物质对肠胃道造成损伤。此外，治疗前必须透过锝标记聚合白蛋白(^99mTc-MAA)预先血管造影，对于治疗中可能发生的放射线物质肺部分流作出评估，若肺部分流＞20％则不宜进行钇90放射栓塞疗法。所以利用放射线进行SIRT治疗时，必须小心放射线物质对于正常细胞、组织或器官的伤害，在治疗时必须尽量降低放射线物质释放出来，希望放射线物质都留在病灶处。

Taylor R.R.et al.于其论文(European Journal of Pharmaceutical Sciences30，7-14，2007)中提到利用依立替康(irinotecan)药物洗脱球(drug elutingbead，DEB)治疗肝癌，可以达到使用钇90放射栓塞疗法治疗的效果。该文献所报导的体外释放实验结果示出DEB吸附的依立替康在半小时至四小时期间就达到完全的释放量，显示DEB内的依立替康要在短时间完全释放出来，或是在短时间释放出达到治疗的浓度，才会达到治疗肝癌的效果。

美国专利5,919,835披露高分子混合物的配方作为承载活性治疗物质的载剂，其披露的高分子混合物包括聚酯、聚酸酐及两者的混合物，与抗生素、抗发炎药、麻醉药、抗病毒药、抗霉菌药、抗高血压剂、抗心律不整剂或神经活性剂等的活性成分混合，以达到不同释放速率的目的。

美国专利7,160,551披露了可注射的植入物，包含生物活性药剂、疏水性高分子、两性嵌段共聚物及非水溶性的生物相容性的溶剂，两性嵌段共聚物至少含有聚环氧乙烷(poly(ethylene oxide)，PEO)部分与聚环氧丙烷(poly(propylene oxide)，PPO)部分，可避免生物活性药剂的突释现象。

美国专利7,964,219披露了包括具有至少一个碱性官能基的生物活性化合物与来自六磷酸肌醇或六硫酸肌醇的聚阴离子物的复合物和非水溶性的生物相容性高分子的医药组合物，由于生物活性化合物与聚阴离子物形成稳定的复合物，因而可达到较长的释放时间与治疗时间。

本发明更着眼于癌症治疗用的活性成分的控制释放配方，特别是对于放射线疗法与化学疗法于临床上使用的活性成分，将活性成分混合特定的高分子混合物，以达到临床要求的崩解速率与活性成分释放速率的标准，由此提高治疗效果且便于临床使用。

【发明内容】

本发明提供一种控制释放的组合物，包括高分子基质及放射性活性成分的混合物，该高分子基质为高分子共混物(polymer blend)，其包括具有生物相容性的聚酯及聚酸酐。

本发明还提供一种控制释放的组合物，包括高分子基质及化疗活性成分的混合物，其中该高分子基质为高分子共混物，其包括具有生物相容性的聚酯、聚酸酐、及聚醚。

本发明又提供一种制造上述组合物的方法，包括(1)使高分子基质均匀溶解或分散于第一溶剂中，(2)使活性成分均匀溶解或分散于第二溶剂中，(3)将第一溶剂中的高分子基质与第二溶剂中的活性成分均匀混合，以及(4)加热使溶剂挥发的步骤。

【附图说明】