[发明专利]一种在二氧化碳介质中制备小檗碱包合物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体讲是一种在二氧化碳介质中制备小檗碱包合物的方法。

背景技术

小檗碱又称黄连素，分子式为C₂₀H₁₈NO₄，是一种生物碱，存在于小檗科等4科10属的许多植物中，已广泛用于治疗胃肠炎、细菌性痢疾等。但该药物味苦，在水中的溶解度低。其盐类在水中的溶解度也都比较小，例如盐酸盐为1∶500，硫酸盐为1∶30。

环糊精是一类药剂辅料，包括β-环糊精、羟丙基-β-环糊精等，常用于包合难溶性药物，以增加药物的溶解度，提高药物的稳定性，促进药物在体内的释放，增加吸收，提高生物利用度，掩盖药物的不良味道。

目前，文献报道的制备小檗碱-环糊精包合物方法大多如下：先用溶剂溶解小檗碱和环糊精，溶剂常为水或机溶剂和水的混合物(例如申请号为200910076566.1的中国专利)，加热搅拌数小时，然后将溶液过滤，干燥，得到产物。这些制备工艺往往存在如下一些缺点和不足：1、常需加热搅拌10余小时，因而制备时间长；2、为了得到水溶性包合物，需将得到的水溶液进行喷雾或冷冻干燥，该过程需使用较多的耗能；3、包合过程结束后，常有部分的小檗碱不能溶于水相，产生沉淀，因而小檗碱的实际利用率较低。另外，如果在制备过程中使用了有机溶剂，有可能造成环境污染和包合物中有机溶剂残留。

二氧化碳是一种常见气体，为工业副产物，无毒。当温度高于32℃，压力大于72个大气压时，CO₂处于超临界状态，它具有液体溶剂的溶剂强度，高的溶质传递速度。如何将它作为制备小檗碱-环糊精包合物的溶剂，以解决现有技术存在的用有机溶剂/水系统制备包合物所出现的制备时间长，产物需干燥过程，小檗碱的实际利用率较低，环境污染和有机溶剂残留等问题，目前还没有相关报道。

发明内容

本发明针对现有技术的上述不足，提供一种制备时间短，产物无需冷冻干燥，小檗碱的实际利用率高，不使用有溶剂/水系统，节约成本，降低环境污染的在二氧化碳介质中制备小檗碱包合物的方法。

为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：一种在二氧化碳介质中制备小檗碱包合物的方法，制备步骤为：

(1)按小檗碱：环糊精(摩尔比)1∶0.5～6称取上述两种原料，然后再加入占小檗碱和环糊精总量之和0～30％(重量百分比)的包合促进剂，混合均匀；

(2)将步骤(1)所得混合物装入CO₂反应釜中，然后向反应釜中加入CO₂进行包合反应；反应过程通过阶梯加压和阶梯升温控制反应釜中生物压力为8～60MPa，温度为40～200℃，包合时间为0.5～10小时，包合反应过程束后，减压、降温、粉碎，即得粉状包合物。

本发明上述的小檗碱可以为游离小檗碱或小檗碱盐酸盐(盐酸小檗碱)。

本发明上述的环糊精可以为β-环糊精或羟丙基-β-环糊精；

本发明上述的包合促进剂包括水、壳聚糖、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或一种以上的混合。

本发明上述的小檗碱：环糊精的摩尔比优选为1∶1～2。

本发明上述的包合促进剂优选占小檗碱和环糊精总量之和的15～25％。

本发明上述的压力优选为40～50MPa，阶梯加压速度为5～60MPa/小时。

本发明上述的温度优选为140～160℃；阶梯升温速度为0～100℃/小时。

本发明上述的阶梯数为0～4。

本发明上述的包合反应时间优选为3～4小时。

本发明上述的“减压、降温”中的减压即减压到环境大气压，降温即降到室温。

本发明与现有技术相比，具有如下优点和有益效果：

1.本发明采用在CO₂中进行包合反应，减压后即得到干燥的包合物，不需进一步的冷冻干燥过程，故降低了能耗。

2.本发明采用在CO₂中进行包合反应，包合过程简单，制备时间比其他文献报道的制备时间短，并且载药量大，包封率高。

3.本发明采用在CO₂中进行包合反应，制备过程不用有机溶剂，因而无有机溶剂引起环境污染和包合物残留有机溶剂问题。

附图说明

附图为本发明所涉及一种在二氧化碳介质中制备小檗碱包合物的流程示意图。