[发明专利]左乙拉西坦的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于制药领域，具体而言，涉及一种抗癫痫药物左乙拉西坦的制备方法。

背景技术

左乙拉西坦是一种高效广谱的抗癫痫药物，由比利时UCB公司研制，目前已在欧洲医药评价署(EMEA)和美国食品与药物管理局(FDA)注册，并已应用于临床。左乙拉西坦作用机制独特，疗效持续时间长，不良反应较小，安全性及耐受性好，可用于多种类型癫痫发作的加用治疗、辅助用药或单药治疗，有广泛的临床应用前景。

左乙拉西坦的化学名为：(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；其英文名为：(S)-α-Ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide；其分子式为：C₈H₁₄N₂O₂，分子量为：170.21，结构式如下式(II)所示：

结构式(II)

左乙拉西坦的制备方法目前已有文献报道，其中美国专利US4696943公开了在加入无机强碱氢氧化钾和催化剂四丁基溴化铵的条件下，使(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐与4-氯丁酰氯在惰性溶剂二氯甲烷中反应制备左乙拉西坦。但是该技术存在以下缺点：1.使用大量的无机强碱氢氧化钾和吸水剂无水硫酸钠，导致产生大量固体废渣，不易实现工业化；另一方面所用氢氧化钾需要研磨成细粉末，工业化操作难度大。2.本发明人通过实验发现：在滴加4-氯丁酰氯的过程中反应液会出现非常粘稠的现象，操作难度大。3.产品收率较低，仅为74％左右。

美国专利US4696943还公开了在加入有机碱三乙胺的条件下，使(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐与4-溴丁酸乙酯在甲苯中反应，制备(S)-4-((1-(氨基羰基)丙基)氨基)丁酸乙酯，然后在有机碱2-羟基吡啶存在下使(S)-4-((1-(氨基羰基)丙基)氨基)丁酸乙酯环合，制备左乙拉西坦，如以下反应式(III)所示。该技术存在以下缺点：1.反应需要两步完成，并且要用到较贵的碱催化剂2-羟基吡啶。2.反应时间长，总收率低。

反应式(III)

美国专利US7902380公开了在溶剂甲苯中拆分外消旋体(R，S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸，得到(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸，然后酰胺化得到左乙拉西坦。该技术存在以下缺陷：所需试剂价格昂贵，所得产物总收率低。

发明内容

为解决上述现有技术中存在的问题，本发明提供了一种左乙拉西坦的制备方法。

具体而言，本发明提供：

(1)一种左乙拉西坦的制备方法，其包括：

1)在惰性溶剂中，以有机碱为催化剂，使(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐和4-氯丁酰氯发生反应，从而制得左乙拉西坦，其反应式如以下反应式(I)所示：

反应式(I)

其中，所述有机碱选自三甲胺、三乙胺、三丙胺或二异丙基乙基胺。

(2)根据(1)所述的方法，其中，所述有机碱选自三乙胺、三丙胺或二异丙基乙基胺。

(3)根据(1)所述的方法，其中，所述的惰性溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯仿。

(4)根据(3)所述的方法，其中，所述的惰性溶剂为氯仿或二氯甲烷。

(5)根据(1)所述的方法，其中，所述的惰性溶剂以质量计为所述(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐的3～20倍。

(6)根据(5)所述的方法，其中，所述的惰性溶剂以质量计为所述(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐的8～12倍。

(7)根据(1)所述的方法，其中，所述的(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐、所述的4-氯丁酰氯和所述的有机碱的摩尔比为1∶(1～5)∶(3～15)。

(8)根据(7)所述的方法，其中，所述的(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐、所述的4-氯丁酰氯和所述的有机碱的摩尔比为1∶(1.1～3)∶(2～6)。

(9)根据(1)所述的方法，其中，所述的反应温度为-15℃～15℃。

(10)根据(9)所述的方法，其中，所述的反应温度为-5℃～5℃。

(11)根据(1)所述的方法，其中，所述的反应时间为2～15小时。

(12)根据(11)所述的方法，其中，所述的反应时间为3～8小时。

(13)根据(1)-(12)中任一项所述的方法，其中，所述的方法还包括：

2)将步骤1)制得的左乙拉西坦进行重结晶，从而得到左乙拉西坦成品。