[发明专利]一种制备吉美嘧啶的精制方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域，尤其涉及一种药物化合物吉美嘧啶的精制方法。

背景技术

吉美嘧啶(Gimeracil)又名吉莫斯特、吉美拉西，化学名：5-氯-2、4-二羟基吡啶或5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮，化学结构式如下：

吉美嘧啶是替吉奥胶囊的一种成份，该药首先由日本大鹏药品工业株式会社研制，由替加氟、吉美嘧啶和氧嗪酸钾3种成份组成，在日本获准用于胃癌和头颈癌的治疗。替吉奥胶囊中加入了吉美嘧啶为生化调节剂，吉美嘧啶作用是为提高FT的抗癌疗效，当FT口服进入体内后，首先在肝脏P450活化酶的催化下转变成5-FU，之后除10％左右进入肠道并在乳清酸核糖转移酶(ORTC)催化下产生磷酸化外，其余90％左右的5-FU是在肝脏二氢嘧啶脱氢酶(DPD)的催化下，所以，DPD是5-FU降解的主要限速酶，其血浆5-FU水平的保持取决于DPD活性。吉美嘧啶为肝脏二氢嘧啶脱氢酶(DPD)抑制剂，可竞争性的抑制5-FU的分解，使5-FU在血浆和肿瘤组织中更长时间的保持稳定的血药浓度，综上所述，一般认为，吉美嘧啶本身不具有抗肿瘤性，只是作为抗肿瘤药物的辅助成份。

经检索发现，大多文献是对于吉美嘧啶药理作用及制剂的论述，关于的吉美嘧啶合成精制方法文献报道很少，现有技术中普遍存在制备过程复杂、收率低下、产品杂质多纯度达不到质量标准等问题，有些文献仅是从反应机理上作了一些探讨，没有具体给出较完整、详细的制备工艺，尤其没有提供如何去除杂质，提高纯度的精制方法，由于吉美嘧啶在成环和氯化的过程中用到强酸和氯化剂，同时吉美嘧啶也发生酮式和烯醇式结构互换，存在一个烯醇和酮基的平衡体，在反应的过程中容易发生副反应，从而引入其它的杂质，并且杂质和产品性质差别不大，常规重结晶方法难以除去。

“Journal of Shenyang Pharmaceutical University”Nov.2005.P.420公开了一种《吉莫斯特的合成》，以丙二腈、原乙酸三甲酯和1，1二甲氧基三甲胺为起始原料制备1，1-二氰基-2-甲氧基-4-(N，N二甲基氨基)-1，3-丁二烯，经体积分数为80％的冰醋酸环合得3氰基4甲氧基2(1H)吡啶酮，再经NCS氯代形成5-氯-3-氰基-4-甲氧基-2-(1H)吡啶酮，经质量分数为48％的HBr水解得吉莫斯特，反应路线如下：

此合成路线虽然给出了的精制过程中，如杂质极性较大，在90％乙醇中有较大溶解度，在90％乙醇中溶解度随温度变化较大，90％乙醇重结晶方法可以除去杂质，但效果不理想。

“Recueil Des Travaux Chemiques Des Pays-Bas”，1953，Vol.72，提供了另一种制备吉美嘧啶的方法，但工艺繁琐，过程复杂没有给出有效的精制方法，具体合成路线如下：

文献“Recueil Des Travaux Chemiques Des Pays-Bas”，1954，vol.73，P.704公开了一种合成吉美嘧啶的方法，以2，4-二羟基吡啶为原料，二氯亚砜氯化，然后在酸性条件下高压釜200℃反应制得，此反应条件苛刻，不适于工业化生产，并且容易产生副反应，产品杂质较多，产品质量难以保证。

日本专利特开平5-78324号公报，公开了将3-氰基-2-羟基-3-甲氧基吡啶的5位选择性卤化，并且用强酸进行加热，以水解、托碳酸除去氰基，制造5氯-2，4-二羟基吡啶衍生物的方法，路线如下：

此方法收率低，粗品未经精制，未提及纯度。

CN200680003210.X提供了一种5-氯-2，4-二羟基吡啶的制备方法，5氯-2，4-二羟基吡啶反应结束后，将反应液浓缩，向残渣中加入酸分离或加入碱析出5-氯-2，4-二羟基吡啶盐分离，然后用酸处理的终产品，发明人高效液相分析发现，通过此方法产品虽然颜色有所改观，但纯度难达到药典标准。

发明内容

本发明的目的在于提供一种有效的纯化吉美嘧啶的精制方法。

利用现有技术合成所得到的吉美嘧啶原料药含量一般只有99.6％，产品杂质多、纯度低，尤其是单个杂质的含量不能稳定地达到相关标准，无法满足药物制剂的要求，未查到有关详细介绍吉美嘧啶精制工艺的文献。