[发明专利]一种新的阿魏酸衍生物及其用途和合成方法

说明书

技术领域

本发明属于药物技术领域，涉及具有与阿魏酸相同骨架结构的新的阿魏酸衍生物及其用途和合成方法。

背景技术

阿魏酸(Ferulic Acid)的化学名称为4-羟基3-甲氧基肉桂酸（见图1），是桂皮酸（又称肉桂酸，3-苯基2-丙烯酸）的衍生物之一。阿魏酸是一种非肽类内皮素受体拮抗剂，具有舒张血管平滑肌，抗血小板聚集，抑制血小板5-羟色胺释放，抑制血小板血栓素A₂（TXA₂）的生成，增强前列腺素活性，镇痛，缓解血管痉挛等作用。是生产用于治疗心脑血管疾病、肾病及白细胞减少等症药品的基本原料。如心血康、利脉胶囊、太太口服液等等，它同时人体中可起到健美和保护皮肤的作用。

阿魏酸分子结构式

阿魏酸是公认的天然抗氧化剂，也是近年来国际认知的防癌物质，引起世人注目。阿魏酸有很好的抗氧化活性，对过氧化氢、超氧自由基、羟自由基、过氧化亚硝基都有强烈的清除任用，且能调节生进机能，抑制产生自由基的酶，增加清除自由基酶的活性。有研究报道，阿魏酸抗氧化活性部位就是其酚羟基。与其他酚类物质相比，阿魏酸抗氧化活性非常强。在卵磷脂、脂质体系统中的抗氧化活性中，同没食子酸、股食子酸丙酯、咖啡酸、锦葵色素、翠雀素、儿茶素、表儿茶素、芦丁、槲皮素相比，阿魏酸对氢过氧化产生的抑制能力最强。

但由于其抗氧化活性非常强，阿魏酸性质也非常不稳定，与空气中的氧气发生化学反应，使其更丧失抗氧化能力。因此，阿魏酸及其衍生物在生产、运输、贮存过程中，其抗氧化能力也在逐渐衰减中。这不但严重影响产品治疗效果，也将产生新的杂质，可能产生新的不良反应。

目前阿魏酸衍生物，包括阿魏酸钠、阿魏酸哌嗪、阿魏酸乙酯，都无能解决其稳定性问题，在实际生产、运输、贮存，尤其是高温环境，其抗氧化能力衰减速度更快。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是：通过改造阿魏酸的分子结构，增加其物质的稳定性，以克服原来阿魏酸类物质的不足，同时增强其药理作用，提高该物质的临床治疗效果，为冠心病、脑梗死、肾病、糖尿病血管并发症等心脑肾血管疾病患者提供一种更为理想的治疗药物。

本发明解决上述问题所采用的技术方案是：式（I）化合物，其中R₁和R₂分别为C_1-10烷基

（I）。

式（I）化合物以阿魏酸分子为基础，改造其侧链分子，提供一种（I）式的化合物，作为该化合物的进一步应用，可以是该化合物在药学上可授受的盐或溶剂合物。

式（I）化合物中，R₁和R₂分别为C_1-10烷基，R₁优选甲基；R₂优选乙基；即乙酰阿魏酸乙酯。

式（I）化合物可以以互变异构体的形式存在。因此，其互变异构体及混合物也构成了本发明的一个方面。

式（I）化合物在制备预防和/或治疗心脑肾血管疾病的药物中的应用。式（I）化合物或其可药用盐或溶剂合物，具有作为药物的活性，特别是作为抗氧化，抗凝，扩张血管的药理作用，并可用作为内皮素受体拮抗剂，用于治疗冠心病、脑血管疾病、肾小球疾病等心脑肾血管疾病。

对于上述治疗用途，所使用的剂量当然地将随应用的化合物、给药方式、期望的治疗以及显示的疾病而变化。

式（I）化合物和其可药用盐以及溶剂合物可以其自身使用，也可以药物组合物的形式进行使用，其中（I）化合物/盐/溶剂合物（活性成分）与可药用佐剂、稀释剂或载体结合。可以根据具体的给药方式、制剂形态、治疗疾病，灵活调整其配伍比例。

式（I）化合物或组合物可以溶液、悬浮液、气雾剂和干粉制剂的进行局部给药，或全身给药，例如以片剂、胶囊、糖浆、散剂或颗粒进行口服给药，或以注射剂进行注射给药。

式（I）化合物的合成方法，包括下述步骤：将10~20g阿魏酸乙酯和30~100ml四氢呋喃置于反应容器中，搅拌，完全溶解后加入无水碳酸钠8~20g，另称取5~15g乙酸酐于漏斗中，常温水浴缓慢加入乙酸酐，搅拌，升温至30~55℃反应0.5~2小时，加入30~100ml纯化水，搅拌，收集有机层，抽滤固体烘干即得乙酰阿魏酸乙酯。