[发明专利]Lys及寡肽修饰的姜黄素衍生物、其合成及在医学中的应用

权利要求书

1.通式I的6种伪肽，式中R₁为H或CH₃，R₂为Lys或Lys(Pro-Ala-Lys)-Arg-Gly-Asp-Val或Lys(Pro-Ala-Lys)-Ala-Gly-Asp-Val。

2.制备通式I的6种伪肽的方法，该方法由以下步骤构成：

(1)在二环己基碳二亚胺(DCC)和N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)存在下Boc-Pro在无水THF中与HOSu缩合为Boc-Pro-OSu，在NaHCO₃存在下Boc-Pro-OSu与L-Ala反应生成Boc-Pro-Ala；

(2)在DCC和HOBt存在下Boc-Pro-Ala在无水THF中与Lys(Boc)-OBzl缩合为Boc-Pro-Ala-Lys(Boc)-OBzl；

(3)在NaOH存在下在甲醇中将Boc-Pro-Ala-Lys(Boc)-OBzl水解为Boc-Pro-Ala-Lys(Boc)；

(4)在DCC和HOBt存在下Boc-Asp(OBzl)在无水THF中与Val-OBzl缩合为Boc-Asp(OBzl)-Val-OBzl；

(5)在氯化氢-乙酸乙酯溶液中Boc-Asp(OBzl)-Val-OBzl脱去Boc生成Asp(OBzl)-Val-OBzl；

(6)在DCC和HOBt存在下Boc-Ala在无水THF中与Gly-OBzl缩合为Boc-Ala-Gly-OBzl；

(7)在NaOH存在下在甲醇中将Boc-Ala-Gly-OBzl水解为Boc-Ala-Gly；

(8)在DCC和HOBt存在下Boc-Ala-Gly在无水THF中与Asp(OBzl)-Val-OBzl缩合为Boc-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl；

(9)在氯化氢-乙酸乙酯溶液中Boc-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl脱去Boc生成Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl； 

(10)在DCC和HOBt存在下Boc-Arg在无水THF中与Gly-OBzl缩合为Boc-Arg-Gly-OBzl；

(11)在NaOH存在下在甲醇中将Boc-Arg-Gly-OBzl水解为Boc-Arg-Gly；

(12)在DCC和HOBt存在下Boc-Arg-Gly在无水THF中与Asp(OBzl)-Val-OBzl缩合为Boc-Arg-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl；

(13)在氯化氢-乙酸乙酯溶液中Boc-Arg-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl脱去Boc生成Arg-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl；

(14)在无水K₂CO₃存在下在无水THF中香草醛与溴乙酸乙酯反应生成3-甲氧基-4-氧乙酰乙酯基苯甲醛；

(15)在B₂O₃、(nBuo)₃B和nBu-NH存在下3，4-二甲氧基苯甲醛在无水乙酸乙酯中与乙酰丙酮缩合为6-(3，4-二-甲氧苯基)-5，6-己烯-2，4-二酮；

(16)在B₂O₃、(nBuo)₃B和nBu-NH存在下，在无水乙酸乙酯中香草醛与乙酰丙酮缩合为6-(3-甲氧基-4-羟苯基)-5，6-己烯-2，4-二酮；

(17)在B₂O₃、(nBuo)₃B和nBu-NH存在下，在无水乙酸乙酯中6-(3-甲氧基苯基)-5，6-己烯-2，4-二酮与3-甲氧基-4-氧乙酰乙酯基苯甲醛缩合为1-(3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰乙酯基-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮，或在B₂O₃、(nBuo)₃B和nBu-NH存在下，在无水乙酸乙酯中6-(4-甲基-3-甲氧基苯基)-5，6-己烯-2，4-二酮与3-甲氧基-4-氧乙酰乙酯基苯甲醛缩合为1-(4-甲基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰乙酯基-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮；

(18)在NaOH存在下在丙酮中将1-(3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰乙酯基-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮水解为1-(3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酸基-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮，或在NaOH存在下在丙酮中将1-(4-甲基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰乙酯基-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮水解为1-(4-甲基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酸基-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮；

(19)在DCC和HOBt存在下在无水THF中1-(3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酸基-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮与Lys(Boc)-OBzl缩合为1-(3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰-Lys(Boc)-OBzl-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮，或在DCC和HOBt存在下在无水THF中1-(4-甲基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酸基-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮与Lys (Boc)-OBzl缩合为1-(4-甲基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰-Lys(Boc)-OBzl-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮；

(20)在氯化氢-乙酸乙酯溶液中1-(3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰-Lys(Boc)-OBzl-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮脱去Boc生成1-(3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰-Lys-OBzl-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮，或在氯化氢-乙酸乙酯溶液中1-(4-甲基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰-Lys(Boc)-OBzl-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮脱去Boc生成1-(4-甲基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰-Lys-OBzl-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮；

(21)在NaOH存在下，在甲醇中将1-(3-甲氧基苯基)-7-[4-氧乙酰-Lys(Boc)-OBzl-3-甲氧基苯基]-1，6-庚二烯-3，5-二酮水解为1-(3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰-Lys-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮或在NaOH存在下，在甲醇中将1-(4-甲基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰-Lys-OBzl-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮水解为1-(4-甲基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰-Lys-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮；

(22)在DCC和HOBt存在下在无水THF中Boc-Pro-Ala-Lys(Boc)与1-(3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰-Lys-OBzl-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮缩合为1-(3-甲氧基苯基)-7-{4-氧乙酰-Lys[Boc-Pro-Ala-Lys(Boc)-OBzl]-3-甲氧基苯基}-1，6-庚二烯-3，5-二酮，或在DCC和HOBt存在下在无水THF中Boc-Pro-Ala-Lys(Boc)与1-(4-甲基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰-Lys-OBzl-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮缩合为1-(4-甲基-3-甲氧基苯基)-7-{4-氧乙酰-Lys[Boc-Pro-Ala-Lys(Boc)-OBzl]-3-甲氧基苯基}-1，6-庚二烯-3，5-二酮；

(23)在NaOH存在下在甲醇中将1-(3-甲氧基苯基)-7-{4-氧乙酰-Lys[Boc-Pro-Ala-Lys(Boc)-OBzl]-3-甲氧基苯基}-1，6-庚二烯-3，5-二酮水解为1-(3-甲氧基苯基)-7-{4-氧乙酰-Lys[Boc-Pro-Ala-Lys(Boc)]-3-甲氧基苯基}-1，6-庚二烯-3，5-二酮，或在NaOH存在下在甲醇中将1-(4-甲基-3-甲氧基苯基)-7-{4-氧乙酰-Lys-[Boc-Pro-Ala-Lys(Boc)-OBzl]-3-甲氧基苯基}-1，6-庚二烯-3，5-二酮水解为1-(4-甲基-3-甲氧基苯基)-7-{4-氧乙酰-Lys[Boc-Pro-Ala-Lys(Boc)]-3-甲氧基苯基}-1，6-庚二烯-3，5-二酮；

(24)在DCC和HOBt存在下1-(3-甲氧基苯基)-7-{4-氧乙酰-Lys[Boc-Pro-Ala-Lys(Boc)]-3-甲氧基苯基}-1，6-庚二烯-3，5-二酮与Arg-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl缩合为1-(3-甲氧基苯基)-7-{4-氧乙酰-Lys[Boc-Pro-Ala-Lys(Boc)]-Arg-Gly-Asp-(OBzl)-Val-OBzl]-3-甲氧 基苯基}-1，6-庚二烯-3，5-二酮；

(25)在DCC和HOBt存在下1-(3-甲氧基苯基)-7-{4-氧乙酰-Lys[Boc-Pro-Ala-Lys(Boc)]-3-甲氧基苯基}-1，6-庚二烯-3，5-二酮与Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl缩合为1-(3-甲氧基苯基)-7-{4-氧乙酰-Lys[Boc-Pro-Ala-Lys(Boc)]-Ala-Gly-Asp-(OBzl)-Val-OBzl]-3-甲氧基苯基}-1，6-庚二烯-3，5-二酮；

(26)在DCC和HOBt存在下1-(4-甲基-3-甲氧基苯基)-7-{4-氧乙酰-Lys[Boc-Pro-Ala-Lys(Boc)]-3-甲氧基苯基}-1，6-庚二烯-3，5-二酮与Arg-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl缩合为1-(4-甲基-3-甲氧基苯基)-7-{4-氧乙酰-Lys[Boc-Pro-Ala-Lys(Boc)]-Arg-Gly-Asp-(OBzl)-Val-OBzl]-3-甲氧基苯基}-1，6-庚二烯-3，5-二酮；

(27)在DCC和HOBt存在下1-(4-甲基-3-甲氧基苯基)-7-{4-氧乙酰-Lys[Boc-Pro-Ala-Lys(Boc)]-3-甲氧基苯基}-1，6-庚二烯-3，5-二酮与Arg-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl缩合为1-(4-甲基-3-甲氧基苯基)-7-{4-氧乙酰-Lys[Boc-Pro-Ala-Lys(Boc)]-Arg-Gly-Asp-(OBzl)-Val-OBzl]-3-甲氧基苯基}-1，6-庚二烯-3，5-二酮；

(28)在NaOH的甲醇溶液中将1-(3-甲氧基苯基)-7-{4-氧乙酰-Lys[Boc-Pro-Ala-Lys(Boc)]-Arg-Gly-Asp-(OBzl)-Val-OBzl]-3-甲氧基苯基}-1，6-庚二烯-3，5-二酮水解为1-(3-甲氧基苯基)-7-{4-氧乙酰-Lys[Boc-Pro-Ala-Lys(Boc)]-Arg-Gly-Asp-Val ]-3-甲氧基苯基}-1，6-庚二烯-3，5-二酮；

(29)在NaOH的甲醇溶液中将1-(3-甲氧基苯基)-7-{4-氧乙酰-Lys[Boc-Pro-Ala-Lys(Boc)]-Ala-Gly-Asp-(OBzl)-Val-OBzl]-3-甲氧基苯基}-1，6-庚二烯-3，5-二酮水解为1-(3-甲氧基苯基)-7-{4-氧乙酰-Lys[Boc-Pro-Ala-Lys(Boc)]-Ala-Gly-Asp-Val]-3-甲氧基苯基}-1，6-庚二烯-3，5-二酮；

(30)在NaOH的甲醇溶液中将1-(4-甲基-3-甲氧基苯基)-7-{4-氧乙酰-Lys[Boc-Pro-Ala-Lys(Boc)]-Arg-Gly-Asp-(OBzl)-Val-OBzl]-3-甲氧基苯基}-1，6-庚二烯-3，5-二酮水解为1-(4-甲基-3-甲氧基苯基)-7-{4-氧乙酰-Lys[Boc-Pro-Ala-Lys(Boc)]-Arg-Gly-Asp-Val]-3-甲氧基苯基}-1，6-庚二烯-3，5-二酮；

(31)在NaOH的甲醇溶液中将1-(4-甲基-3-甲氧基苯基)-7-{4-氧乙酰-Lys[Boc-Pro-Ala-Lys(Boc)]-Ala-Gly-Asp-(OBzl)-Val-OBzl]-3-甲氧基苯基}-1，6-庚二烯-3，5-二酮水解为 1-(4-甲基-3-甲氧基苯基)-7-{4-氧乙酰-Lys[Boc-Pro-Ala-Lys(Boc)]-Ala-Gly-Asp-Val]-3-甲氧基苯基}-1，6-庚二烯-3，5-二酮；

(32)在氯化氢的乙酸乙酯溶液中将1-(3-甲氧基苯基)-7-{4-氧乙酰-Lys[Boc-Pro-Ala-Lys(Boc)]-Arg-Gly-Asp-Val]-3-甲氧基苯基}-1，6-庚二烯-3，5-二酮脱去Boc生成1-(3-甲氧基苯基)-7-{[4-氧乙酰-Lys(Pro-Ala-Lys)-Arg-Gly-Asp-Val]-3-甲氧基苯基}-1，6-庚二烯-3，5-二酮；

(33)在氯化氢的乙酸乙酯溶液中将1-(3-甲氧基苯基)-7-{4-氧乙酰-Lys[Boc-Pro-Ala-Lys(Boc)]-Ala-Gly-Asp-Val]-3-甲氧基苯基}-1，6-庚二烯-3，5-二酮脱去Boc生成1-(3-甲氧基苯基)-7-{4-氧乙酰-Lys[Pro-Ala-Lys]-Ala-Gly-Asp-Val]-3-甲氧基苯基}-1，6-庚二烯-3，5-二酮；

(34)在氯化氢的乙酸乙酯溶液中将1-(4-甲基-3-甲氧基苯基)-7-{4-氧乙酰-Lys-[Boc-Pro-Ala-Lys(Boc)]-Arg-Gly-Asp-Val]-3-甲氧基苯基}-1，6-庚二烯-3，5-二酮脱去Boc生成1-(4-甲基-3-甲氧基苯基)-7-{4-氧乙酰-Lys[Pro-Ala-Lys]-Arg-Gly-Asp-Val]-3-甲氧基苯基}-1，6-庚二烯-3，5-二酮；

(35)在氯化氢的乙酸乙酯溶液中将1-(4-甲基-3-甲氧基苯基)-7-{4-氧乙酰-Lys[Boc-Pro-Ala-Lys(Boc)]-Ala-Gly-Asp-Val]-3-甲氧基苯基}-1，6-庚二烯-3，5-二酮脱去Boc生成1-(4-甲基-3-甲氧基苯基)-7-{4-氧乙酰-Lys[Pro-Ala-Lys]-Ala-Gly-Asp-Val]-3-甲氧基苯基}-1，6-庚二烯-3，5-二酮。