[发明专利](1R，3S)-1-对硝基苯基-四氢-β-咔啉酰氨基酸、其合成、抗栓活性和应用

权利要求书

1.通式I的化合物，式中AA为L-亮氨酸残基、L-酪氨酸残基、L-苯丙酸残基、L-丙氨酸残基、L-缬氨酸残基、L-色氨酸残基、侧链苄酯保护的L-天冬氨酸残基、L-赖氨酸残基、L-蛋氨酸残基、L-丝氨酸残基、L-脯氨酸残基、甘氨酸残基或L-谷氨酰胺残基。

2.制备权利要求1和2的化合物的方法，该方法包括：

1)制备L-色氨酸甲酯；

2)L-色氨酸甲酯与对硝基苯甲醛经Pictet-Spengler缩合生成(1S，3S)-1-对硝基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯；

3)(1R，3S)-1-对硝基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯皂化，生成(1R，3S)-1-对硝基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸；

4)将(1R，3S)-1-对硝基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸与氨基酸苄酯偶联制备(1R，3S)-1-对硝基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉酰氨基酸苄酯；

5)(1R，3S)-1-对硝基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉酰氨基酸苄酯皂化制备(1R，3S)-1-对硝基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉酰氨基酸。

3.按照权利要求2所述的方法，其特征在于步骤1)中所述的色氨酸甲酯的制备方法包括在甲醇溶液中滴加二氯亚砜，然后加入色氨酸。 

4.按照权利要求2所述的方法，其特征在于步骤2)的(1R，3S)-1-对硝基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯的制备方法包括在盐酸的甲醇溶液中色氨酸甲酯与对硝基苯甲醛进行Pictet-Spengler缩合后用柱色谱进行分离，得到(1R，3S)-1-对硝基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯。

5.按照权利要求2所述的方法，其特征在于步骤3)的(1R，3S)-1-对硝基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸的制备方法包括冰盐浴下向(1R，3S)-1-对硝基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯四氢呋喃溶液先滴加2N氢氧化钠溶液至pH为12，反应完成之后再滴加2N的HCl溶液至pH为2得到(1R，3S)-1-对硝基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸。

6.按照权利要求2所述的方法，其特征在于步骤4)的(1R，3S)-1-对硝基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸与氨基酸苄酯偶联制备(1R，3S)-1-对硝基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉酰氨基酸苄酯。反应在二环己基羰二亚胺(DCC)，N-羟基苯并三氮唑(HOBt)和N-甲基吗啉(NMM)存在下进行，其中氨基酸苄酯选自L-亮氨酸苄酯、L-酪氨酸苄酯、L-苯丙氨酸苄酯、L-丙氨酸苄酯、L-缬氨酸苄酯、L-色氨酸苄酯、L-天冬氨酸双苄酯、L-N^ε-Boc-赖氨酸苄酯、L-蛋氨酸苄酯、L-丝氨酸苄酯、L-脯氨酸苄酯、甘氨酸苄酯或L-谷氨酰胺苄酯。与L-脯氨酸苄酯偶联时，先把(1R，3S)-1-对硝基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸制备为N-叔丁氧羰基-(1R，3S)-1-对硝基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸，再与L-脯氨酸苄酯偶联，然后在氯化氢的乙酸乙酯溶液中脱去叔丁氧羰基。

7.按照权利要求2所述的方法，其特征在于步骤5)的(1R，3S)-1-对硝基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉酰氨基酸苄酯的四氢呋喃溶液先滴加2N氢氧化钠溶液至pH为12，反应完成之后再滴加2N的HCl溶液至pH为2得到(1R，3S)-1-对硝基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉酰氨基酸。

8.权利要求1的化合物的抗血栓作用。

9.权利要求1的化合物的作为抗血栓剂的应用。