[发明专利]一种多西他赛的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗癌原料药多西他赛的制备方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

多西他赛化学名为：[2aR-(2aα，4β，4aβ，6β，9α，(aR^*，βS^*)，11α，12α，12aα，12bα)]-β-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-α-羟基苯丙酸[12b-乙酰氧-12-苯甲酰氧-2a，3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b-十二氢-4，6，11-三羟基-4a，8，13，13-四甲基-5-氧代-7，11-亚甲基-1H-环癸五烯并-[3，4]苯并[1，2-b]氧杂丁环-9-基]酯。分子量807.89，CAS No.：114977-28-5，分子式为：C₄₃H₅₃N₁₄，结构式为：

多西他赛(Docetaxel)是在天然抗肿瘤药物紫杉醇的结构基础上，经过人工结构修饰后获得的一种新的抗肿瘤药物。多西他赛为紫杉醇类抗肿瘤药，通过干扰细胞有丝分裂和分裂间期细胞功能所必须的微管网络而起抗肿瘤作用。由于其溶解性能优于紫杉醇，因此，其药效比紫杉醇强。目前，中国国家食品药品监督管理局批准多西他赛用于先期化疗失败的晚期或者转移性乳腺癌的治疗和以顺铂为主的化疗的晚期或者转移性非小细胞肺癌的治疗。

多西他赛不直接存在于天然药物之中，只能通过半合成或者全合成的方法获得。半合成是指用从天然产物中提取分离出的与目标物有机相似结构的紫杉烷类为原料，通过化学反应得到目标物。多西他赛的半合成方法是利用欧洲红豆杉中提取出来的10-去乙酰基巴卡亭III(10-deacety baccatingIII，简称10-DABIII)为原料，与相关的侧链进行反应而制成。目前普通应用的相关侧链主要有直链型的N-叔丁氧基羰基-(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸及其酯(Tetrahedron Letter33：5185，1992)，单一结构的β-内酰胺(J.Org.Chem.56：1681，1991；Tetrahedron48：6985，1992)，含N-叔丁氧基羰基的噁唑烷型五元环酸(CN1087905A)等。还有一些带保护基团的N-叔丁氧基羰基-(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸和带保护基团的β-内酰胺类。现有的半合成法制备多西他赛的技术收率不高，成本较高，导致产品价格难以下降。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足之处，提供一种多西他赛的制备方法。

本发明的多西他赛的制备方法，包括以下步骤：

1)将10-去乙酰基巴卡亭III溶于溶剂，通过与保护剂反应，选择性保护10-去乙酰基巴卡亭III中7位和10位的羟基，得到化合物2，所述的10-去乙酰基巴卡亭III的结构如式1所示，所述的化合物2的结构如式2所示；

2)制备侧链中间体：

a.将侧链中间体1与成环剂溶于溶剂，在催化剂的作用下进行成环反应，所述的侧链中间体1的结构式如式3所示；

b.将步骤a中的产物溶于溶剂，在碱性条件下进行水解反应得到侧链中间体2，所述的侧链中间体2的结构式如式4所示；

3)酯化反应

将步骤1)中制成的化合物2和步骤1)中制成的侧链中间体2溶于溶剂，在催化剂作用下进行酯化反应，得到化合物3，所述的化合物3的结构式如式5所示；

4)将步骤3)中制成的化合物3在酸性条件下，脱去侧链上的保护基团；

5)将步骤4)中制成的化合物上的氨基在碱性条件下与保护剂反应，得到化合物4，所述的化合物4的结构式如式6所示；

6)将步骤4)中制成的化合物4羟基上的保护基团脱除，制得多西他赛，所述的多西他赛的结构式如式7所示。

优选地，

所述的步骤1)中所用的溶剂为2，4-二氯吡啶、4-甲基吡啶或者吡啶，所用的保护剂为氯甲酸三氯乙酯。

所述的步骤2)a中的成环剂选自2，3-二甲氧基苯甲醇、1，1-二甲氧基环己烷或二甲氧基四缩乙二醇。

所述的步骤2)a中的催化剂为三氟化硼乙醚。

所述的步骤2)a中的溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷或甲苯。

所述的步骤2)b中的碱性条件为加有氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸钠的碱性条件。

所述的步骤2)b中的溶剂为甲苯、环己烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醇、乙酸乙酯或四氢呋喃。