[发明专利]雷公藤甲素在抑制RA滑膜血管新生药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，具体地说，涉及雷公藤甲素在制备抑制RA滑膜血管新生药物中的应用。

背景技术

雷公藤为卫矛科植物雷公藤的根，又叫黄藤、黄腊藤、菜虫药、红药、水莽草。雷公藤是中药中治疗RA疗效肯定的药物。雷公藤甲素是从雷公藤中分离出的含有3个环氧基的二帖内酯化合物，是雷公藤发挥抗炎和免疫抑制作用的主要成分之一。已有多家文献报道，雷公藤甲素在体内外对RA具有较好的抗炎、免疫抑制和保护软骨的作用，其抗炎和免疫抑制涉及的主要机制包括：①下调T细胞受体的信号传道，抑制T细胞增殖，活化半胱氨酸蛋白酶，进而诱导T细胞凋亡；②调节细胞间粘附分子(ICAM)和血管细胞粘附分子(VCAM)表达，阻止白细胞穿过血管壁到达炎症部位；③抑制诱导型一氧化氮合酶(iNOS)及其产物前列腺素(PG)E₂和一氧化氮(NO)的产生；④抑制趋化因子调节正常T细胞表达和分泌蛋白(RANTES)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)和巨噬细胞炎症蛋白-1(MIP-1)趋化淋巴细胞和单核细胞向炎症部位迁移等；其发挥软骨保护的作用机制包括抑制基质金属蛋白酶(MMPs)的产生和基因表达，而对其内源性的特异性抑制剂TIMPs则有增强作用。

近年来研究表明，雷公藤能抑制(肿瘤)新生血管生成。研究发现，雷公藤甲素能抑制血管内皮细胞的迁移及血管内皮生长因子(VEGF)、尿激酶型纤溶酶原激活因子(uPA)等的表达与合成；雷公藤甲素体外抑制培养的脐静脉内皮细胞的增殖和迁移活性及管腔形成能力，抑制鸡胚尿囊膜的血管形成，其机制与抑制内皮细胞uPA和组织纤溶酶原激活物(t-PA)的蛋白和基因表达有关。

RA是一种病因未明的以关节破坏为主的慢性、全身性的自身免疫系统疾病，其主要病理环节包括滑膜炎症增生，血管翳形成，以及软骨和骨组织的破坏等几个方面。已经证明雷公藤甲素具有很好的抗炎、免疫抑制和软骨保护作用，从而抑制RA的滑膜炎症、软骨破坏，但是对RA滑膜血管生成(血管翳)方面的抑制作用及机制尚未见报道。虽然，有文献报道雷公藤甲素具有抗(肿瘤)血管新生的作用，但是这些研究所采用的载体是体外培养的内皮细胞、平滑肌细胞、肿瘤细胞和/或鸡胚尿囊膜模型等，不具有RA滑膜血管新生的特异性，因此雷公藤甲素对RA滑膜血管新生方面的作用仍需要研究。VEGF/VEGF受体途径和血管生成素(Ang)/Tie2信息通路是调控血管生成的两条主要途径，在RA发病过程中受多种细胞因子如肿瘤坏死因子(TNF)α、白介素(IL)-1β的调节。从VEGF/VEGF受体途径和Ang/Tie2信息通路切入探讨雷公藤甲素抗RA滑膜血管新生(血管翳)的作用机理，尚未见相关报道。

本发明从VEGF/VEGF受体途径和Ang/Tie-2信息通路等血管生成调控通路切入，体内实验选择与人类RA临床特征最为接近的胶原诱导型关节炎(CIA)大鼠模型、体外实验采用RA病人滑膜成纤维细胞(RA-HFLS)和人脐静脉内皮细胞(HUVEC)，首次探讨雷公藤甲素抗RA滑膜血管新生的作用及机理。

发明内容

本发明的目的是提供雷公藤甲素在制备抑制RA滑膜血管新生药物中的应用。

本发明提供的药物被制成经胃肠道给药剂型或非胃肠道给药剂型。优选的药物为雷公藤甲素水溶液的口服剂型。药物的制备方法可按目前的常规方法制备。