[发明专利]一种高纯盐酸乐卡地平的合成工艺

权利要求书

1.一种高纯盐酸乐卡地平的合成工艺，路线如下：

2.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，包括如下步骤：

(1)双乙烯酮与3-羟基丙腈在碱存在下发生酯化反应得到乙酰乙酸丙腈酯；

(2)乙酰乙酸丙腈酯与3-硝基苯甲醛、3-胺基丁烯酸甲酯在催化剂作用下缩合关环并一锅法水解酸化得到乐卡地平母核；

(3)乐卡地平母核在非质子性溶剂或非质子偶极性溶剂中与乐卡地平侧链在催化剂作用下发生酯化反应得到盐酸乐卡地平，在通过质子性或非质子性溶剂结晶得到高纯盐酸乐卡地平。

3.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，其中，步骤(1)酯化反应条件温和，无需加热即可反应完全，反应温度为-10～100℃，优选10～75℃，反应时间为2～16小时，优选为2～8小时，所用碱为：有机碱或者无机碱，优选有机碱，选自：吡啶、乙二胺或三乙胺。

4.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤(2)缩合关环温度为40～120℃，优选50～100℃，更优选50℃，环合时间为1～18小时，优选为1～12小时；环合溶剂为各类醇，优选乙醇、甲醇、异丙醇，最优选用异丙醇。

5.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤(2)乙酰乙酸丙腈酯与3-硝基苯甲醛、3-胺基丁烯酸甲酯在有催化剂或无催化剂作用下缩合关环并一锅法水解酸化得到乐卡地平母核，如用催化剂，所用催化剂为：有机碱及其有机酸盐，如：吗啉、吡咯、哌啶或其有机酸盐，优选：哌啶和乙酸盐。

6.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤(2)水解温度为0～30℃，优选10～25℃，更优选15～20℃，；碱水解以无机强碱为佳，优选KOH、NaOH，其中以KOH为最佳；水解时间为1～12小时，以2～5小时为佳。

7.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤(2)酸化溶剂以1～12M盐酸，以2～8M盐酸为佳，步骤(2)母核纯化以水、及醇为纯化溶剂，优选甲醇、水体系。

8.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤(3)所用质子性及非质子性溶剂为：乙醇、甲醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲醚、二氯甲烷、甲基叔丁基醚或其混合物；催化剂选用：亚硫酰氯和N，N-二甲基甲酰胺。

9.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤如下：

(1)在干燥的反应瓶中加入3-羟基丙腈、乙二胺，在充分搅拌下于室温滴加双乙烯酮，控温不高于75℃，搅拌反应1-3小时后，将反应液于60-80℃减压蒸至无蒸除物得浅黄色油状物，加入二氯甲烷，水洗1-3次，饱和食盐水洗1-2次，干燥，抽滤，减压蒸干，得到乙酰乙酸丙腈酯，直接投下一步反应；

(2)在干燥的反应瓶中加入乙酰乙酸丙腈酯、3-硝基苯甲醛和异丙醇后、在加入含有哌啶和乙酸的混合溶液，在充分搅拌后加入3-胺基丁烯酸甲酯，室温下搅拌反应6-24小时，降温至室温，水浴下加入新制备的含有KOH的异丙醇溶液，搅拌反应1-3小时，减压蒸干溶剂，加入水在40-60℃下充分搅拌0.5-2小时，收集水相，重复2-4次，合并水相在水浴搅拌下用盐酸调PH＝3～4，析出大量固体，抽滤，滤饼水洗2-4次至PH稳定，用甲醇结晶得乐卡地平母核；

(3)在干燥的反应瓶中加入乐卡地平母核，DCM、DMF，在N₂保护下于0℃～10℃滴加氯化亚砜，在此温度下搅拌反应1～4小时，滴加乐卡地平侧链，搅拌反应3-7小时，TLC显示反应完全，加入水，分液，有机相用水洗1-3次，饱和食盐水洗1-3次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸干得油状物加入DME搅拌过夜结晶，得浅灰色固体，过滤，真空干燥，乙醇醇结晶，得到盐酸乐卡地平。

10.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤如下：

(1)乙酰乙酸丙腈酯的制备

在干燥的反应瓶中加入14.2g 3-羟基丙腈、0.2g乙二胺，在充分搅拌下于室温滴加18g双乙烯酮，控温不高于75℃，搅拌反应2小时后，将反应液于70℃减压蒸至无蒸除物得浅黄色油状物，加入60ml二氯甲烷，50ml水洗2次，50ml饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压45℃蒸干，得30g浅黄色油状物，直接投下一步反应；

(2)乐卡地平母核酸的合成

在干燥的反应瓶中加入15.6g乙酰乙酸丙腈酯、17.5g 3-硝基苯甲醛、50ml异丙醇、加入0.5g哌啶、0.3g乙酸的混合溶液，在充分搅拌下，加入12.5g3-胺基丁烯酸甲酯，室温至50℃搅拌反应12小时，降温至室温，水浴下加入新制备的5.8gKOH的异丙醇溶液20ml，搅拌反应2小时，于45℃减压蒸干溶剂，加入50ml水于50℃充分搅拌1小时，收集水相，重复3次，合并水相于水浴搅拌下用4M盐酸调PH＝3～4，析出大量固体，抽滤，滤饼水洗3次至PH稳定，用甲醇结晶得白色至浅黄固体；

(3)盐酸乐卡地平的合成

在干燥的反应瓶中加入16.7g(0.05mol)母核，90mlDCM、3mlDMF，在N₂保护下于0℃～10℃滴加氯化亚砜5.5ml(0.075mol)，在此温度下搅拌反应2～3小时，滴加侧链17.1g(0.06mol)，搅拌反应5小时，TLC显示反应完全，加入100ml水，分液，有机相用100ml水洗2次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸干得油状物加入50mlDME搅拌过夜结晶，得浅黄色固体，过滤于60℃真空干燥，即得。