[发明专利]乙酰乳酸合成酶抑制剂化合物作为制备抗真菌药物的应用

说明书

技术领域

本发明涉及AHAS抑制剂在制备医用抗真菌药物方面的用途，具体涉及磺酰脲类化合物在制备抗白色念珠菌(Candida albicans)、新生隐球菌(Cryptococcus neoformans)、酿酒酵母菌(Saccharomyces cerevisiae)、近平滑假丝酵母菌(Candida parapsilosis)和光滑假丝酵母菌(Candida.glabrata)等真菌引起的感染方面的相关药物的应用。

技术背景

当今时代，由各种入侵型真菌引起的感染是影响人类健康的重大问题，如手足癣、妇科尿路及阴道炎、外科手术伤口感染引起的艾滋病等等。目前，医治真菌感染的药剂依赖于类型为数不多的化学药物，如氟康唑为代表的唑类，多烯类抗生素和两性霉素B等等。由于这些抗真菌药物长期使用产生的抗性问题日益明显，发现新的抗真菌药物靶点并据此设计新的有效药物迫在眉睫。

乙酰乳酸合成酶(acetohydroxyacid synthase，AHAS，E.C.2.2.1.6，也简称为ALS)是催化支链氨基酸缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸生物合成途经的第一个关键酶，该生命过程不存在于哺乳动物体内，因此靶向AHAS的药物对人体具有生物安全性(Duggleby，R.G..，et al.J.Biochem.Mol.Biol.2000，33，1-36)。磺酰脲类除草剂是20世纪70年代开发出来的对环境友好除草剂(US 4127405，US 5160305，US6228808 et al)，数年后人们才发现AHAS是磺酰脲除草剂的靶点，多数磺酰脲除草剂对植物AHAS的抑制常数在8～350纳摩尔之间(Wang，J.G.，et al.J.Comput.-aid Mol.Des.，2005，19，801-820)。磺酰脲除草剂迄今仍然在世界范围内广泛使用。

有研究指出当表达新生隐球菌体内AHAS的基因被敲除以后，在小鼠模型上进行这种真菌的感染没有任何致病性，这些突变菌株因为支链氨基酸的匮乏而死亡(Kingsbury，J.M.et al.Microbiology.2004，150，1547-1558)。当白色念珠菌体内的AHAS基因也被突变后，变异菌株在致病性方面就大大减弱，当支链氨基酸去除四个小时后，其生存能力降低了100倍(Kingsbury，J.M.et al.Microbiology.2010，156，929-939)。

尽管磺酰脲等化合物对酵母AHAS有很强的抑制活性，但是至今并没有该类化合物对隐球菌和白色念珠菌AHAS的抑制活性效果报道，并且也没有这些化合物在细胞水平上对这些真菌抑制效果的系统研究。

对磺酰脲等AHAS抑制剂的抗真菌活性深入研究将有助于设计发明作用机理新颖的医用抗真菌药物组合物。

发明内容

本发明的目的在于提供一种乙酰乳酸合成酶AHAS抑制剂化合物磺酰脲类化合物在抗真菌感染方面的应用。该类化合物可以强烈抑制来自真菌的AHAS，并且在细胞水平上对几种能引起感染的真菌有较强的抑制。

本发明提供了一种乙酰乳酸合成酶AHAS抑制剂磺酰脲类化合物在抗真菌感染方面的应用。

本发明提供的磺酰脲化合物为氯嘧磺隆(chlorimuron ethyl)，乙氧嘧磺隆(ethoxysulfuron)、苄嘧磺隆(bensulfuron methyl)、吡嘧磺隆(pyrazosulfuron ethyl)以及它们的医用盐，其结构式如下：

氯嘧磺隆                                     苄嘧磺隆

乙氧嘧磺隆                                   吡嘧磺隆

磺酰脲化合物均参考文献合成，分别为氯嘧磺隆(王文芳等，化学世界，2002，43(1)，35-36)，苄嘧磺隆(王岩等，化学世界，2008，49(11)，685-687)、乙氧嘧磺隆(EP 560178)和吡嘧磺隆(刘新河等，农药，2000，39(12)，14-15)。