[发明专利]一种匹伐他汀钙重结晶制取方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其是指一种匹伐他汀钙重结晶制取方法。

背景技术

匹伐他汀钙，化学名为二[(3R，5S，6E)-7-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基)-3，5-二羟基-6-庚烯酸]单钙，结构式如式一：

式一

匹伐他汀钙作为羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，临床用于治疗高脂血症，于1999年11月在日本注册，2003年7月批准上市，它不仅具有其它他汀类药物的优点，而且起效时间更短、用药剂量更低，副作用更小，耐受性更好，具有良好的市场前景。

通常报道合成匹伐他汀钙都是在匹伐他汀羧酸的钠盐水溶液中加入氯化钙水溶液，形成匹伐他汀钙沉淀，再分离纯化得到产品。由于匹伐他汀钙在水溶液中溶解度极低，反应生成立即生成沉淀析出，导致生成的产品颗粒细小，容易凝聚成团，夹带杂质。

通常匹伐他汀钙的精制方法是将匹伐他汀钙悬浮在水中，加入酸将PH值调整到4-6，然后用有机溶剂将游离出来的匹伐他汀萃取到有机相中，再用碱溶液将匹伐他汀从有机相中萃取到水相中形成钠盐，然后再与氯化钙溶液沉淀反应生成匹伐他汀钙。这种方式可以将一些不合格的匹伐他汀钙精制成合格产品。但是在加入酸调节PH值的时候，条件较难控制，容易使部分匹伐他汀形成内酯，造成样品损失并使杂质含量增加。

发明内容

本发明在于针对目前匹伐他汀钙制备存在的问题，而提供解决以上问题的一种匹伐他汀钙重结晶制取方法。

为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种匹伐他汀钙重结晶制取方法，包括以下步骤：

a、制备匹伐他汀钙的混合溶液：制备匹伐他汀钙与四氢呋喃与水混合溶剂的混合溶液；

b、挥发四氢呋喃：将步骤a的混合溶液搅拌挥发掉四氢呋喃；

c、经过步骤b后匹伐他汀钙逐渐结晶析出，过滤干燥从而得到匹伐他汀钙产品。

其中所述步骤中a匹伐他汀钙与四氢呋喃与水的混合溶液为匹伐他汀钙加入到四氢呋喃中溶解，然后加入水。

其中所述步骤中a匹伐他汀钙与四氢呋喃与水的混合溶液为匹伐他汀钙加入到四氢呋喃中与水的混合溶剂中，搅拌溶解。

其中所述步骤中a中匹伐他汀钙与四氢呋喃与水的混合溶液为匹伐他汀及其钠盐加入到四氢呋喃与水的混合溶剂中，然后加入氯化钙溶液，形成匹伐他汀钙在四氢呋喃与水的混合溶剂中的溶液。

其中所述步骤中a中匹伐他汀钙在四氢呋喃和水混合溶剂中的质量浓度为1-20％。

其中所述步骤中a中匹伐他汀钙在四氢呋喃和水混合溶剂中的质量浓度为2-10％。

其中所述步骤a四氢呋喃与水的混合溶剂是指含有质量浓度1-50％四氢呋喃的水溶液。

所述步骤中a四氢呋喃与水的混合溶剂指含有质量浓度5-30％四氢呋喃的水溶液。

其中所述步骤b中四氢呋喃在水中的质量浓度降低到0.1-5％之间。

其中所述步骤b中四氢呋喃在水中的质量浓度降低到1-4％之间。

其中所述步骤b中除去四氢呋喃的压力为-0.09Mpa到常压。

本发明的有益效果在于：本发明的匹伐他汀钙重结晶制取方法，通过将匹伐他汀钙溶解在四氢呋喃与水的混合溶剂中，溶解性很好，逐渐挥发除去四氢呋喃后，由于匹伐他汀钙在水中的溶解度很小，匹伐他汀钙逐渐结晶析出，不但能得到晶型良好的匹伐他汀钙固体，还能将匹伐他汀钙精制纯化。

具体实施方式

实施例1

式二

如反应式二，在2000ml烧瓶中加入I的化合物134.93g(0.3mol)，1500ml无水乙醇，搅拌溶解，冷却到0-4℃，滴入1mol/L的氢氧化钠溶液320ml，继续搅拌3小时，完成水解反应。减压下蒸发除去溶剂，加入2000ml水，搅拌溶解，制得匹伐他汀钠盐溶液。

将制备的匹伐他汀钠盐水溶液中滴入氯化钙16.65g(0.15mol)的100ml水溶液，继续搅拌12小时，过滤，干燥得匹伐他汀钙126.8g，收率96％，HPLC纯度94％。

实施例2

在2000ml烧瓶中加入I的化合物134.93g(0.3mol)，1500ml无水乙醇，搅拌溶解，冷却到0-4℃，滴入1mol/L的氢氧化钠溶液320ml，继续搅拌3小时，完成水解反应。减压下蒸发除去溶剂，加入2000ml水，搅拌溶解，制得匹伐他汀钠盐溶液。