[发明专利]与5-FU和5-FU前药组合施用DPD抑制剂的方法

说明书

本申请是申请号为200580041405.9，申请日为2005年12月5日，发明题目为“与5-FU和5-FU前药组合施用DPD抑制剂的方法”的分案申请。

发明背景

发明领域

本发明总体涉及癌症治疗，更具体地讲，涉及使用DPD抑制剂联合5-FU和/或5-FU前药的癌症治疗。

相关技术的说明

5-氟尿嘧啶(5-FU)业已在临床上被用于治疗癌症患者的实体瘤超过30年时间(Ansfield等，Cancer 39：34-40，1977；Grem等，Cancer Treat Rep 71：1249-1264，1987；Chabner等，Cancer，Principles and Practice of Oncology，2^nd Ed，pp 287-328Philadelphia，PA：J B Lippincott Co，1985)。5-FU必须通过代谢转化成伪尿苷核苷酸(例如，FUMP，FUDP，FUTP)和伪脱氧尿苷核苷酸(例如，FdUMP，FdUDP，FdUTP)而被激活，所述伪核苷酸能干扰DNA合成和RNA功能(参见Meyers，Pharmacol Rev，33：1-15，1981；Dasher等，Pharmac Ther 48：189-222，1990)。由于5-FU与它的天然对应物尿嘧啶的不同仅在于5位的氟取代，它在癌症患者体内能够容易地被激活。不幸的是，它与尿嘧啶的结构相似性也导致它被快速和广泛转化成没有抗肿瘤活性的降解产物。所述代谢过程被称作失活。5-FU迅速地被酶二氢嘧啶脱氢酶(DPD：EC1312，尿嘧啶还原酶)失活(Meyers，Pharmacol Rev，33：1-15，1981；Dasher等，Pharmac Ther 48：189-222，1990)。因此，5-FU用于治疗癌症的抗肿瘤功效取决于代谢转化成抗肿瘤核苷酸(激活)和代谢转化成无用的代谢物(失活)之间的微妙的平衡。

另外，由于5-FU的代谢失活产生了若干临床问题。首先，由于DPD水平在个体之间不同(Fleming等，Cancer Res 52：2899-2902，1992；Grem等，Cancer Chemother Pharmacol 40：117-125，1997)以及在一天中在个体体内波动(Grem等，Cancer Chemother Pharmacol 40：117-125，1997；Harris等，Cancer Res 50：197-201，1990；Petit等，Cancer Res 48：1676-1679，1988)，由给予的剂量产生的5-FU的系统水平有很大变化，并因此使得功效和毒性高度不可预测。在极端情况下，当用‘标准’治疗剂量的5-FU治疗时，DPD遗传缺陷型患者会经历严重的且有时候是致命的毒性(参见Morrison等，Oncol Nurs Forum 24：83-88，1997综述)。其次，胃肠道DPD的可变水平(Ho等，Anticancer Res 6：781-784，1986；Naguib等，Cancer Res 45：5405-5412，1985；Spector等，Biochem Pharmacol46：2243-2248，1993)导致了口服5-FU的高度变化的吸收(Christophidis等，Clin Pharmacokinetics 3：330-336，1978；Cohen等，Cancer Chemother Rep 58：723-731，1974；Finch等，Br J Clin Pharmacol 7：613-617，1979)，并因此可导致药物的不可预测的血浆水平，并且产生不希望的毒性或不充分的功效。第三，含有高水平DPD的肿瘤不太可能对5-FU治疗产生反应(Etienne等，J Clin Oncol 13：1663-1670，1995；Fischel等，Clin Cancer Res1：991-996，1995)。最后，5-FU的降解产物可能产生神经毒性(Okeda等，Acta Neuropathol 81：66-73，1990；Koenig等Arch Neurol 23：155-160，1970)，心脏毒性(等，Lancet 337：560，1991；Lemaire等，Br J Cancer 66：119-127，1992)，手掌-足底赤型感觉迟钝(手-足综合征)(Hohneker，Oncology 12：52-56，1998)，和GI毒性(Spector等，Cancer Res 55：1239-1241，1995)，并且表现出干扰抗肿瘤活性(Spector等，Cancer Res 55：1239-1241，1995；Cao，等，Pharmacol 59：953-960，2000)。