[发明专利]一种坎地沙坦中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种坎地沙坦中间体的制备方法。

背景技术

坎地沙坦(Candesartan)是一种长效的血管紧张素II亚型I受体拮抗剂，主要用于治疗高血压等病症，其化学名称为±2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸，其化学结构式如下式(1)所示。

目前，坎地沙坦的合成路线较多，其中一条主要的路线是：以3-硝基苯二甲酸为原料，经单酯化、叠氮化、酰胺化制得中间体3-硝基-2-叔丁氧羰基氨基苯甲酸甲酯，再经亲核取代、脱叔丁氧羰基、还原、环合、四氮唑化制得2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯，最后经水解制得终产物坎地沙坦(Naka T，Nishikawa K等，EP459136，1991)。

在上述合成路线中，中间体3-硝基-2-叔丁氧羰基氨基苯甲酸甲酯需与4-溴甲基-2’-氰基联苯进行亲核取代反应，以生成另一中间体2-[N-(叔丁氧羰基)-N-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸乙酯。由于该亲核取代反应需要使用无机碱催化剂，因此，传统工艺中通常采用DMF、甲醇或乙醇等与水互溶的溶剂，使无机碱催化剂能够溶解在溶剂中。然而，无机碱在有机溶剂中的溶解度是有限的，为了达到良好的催化效果，往往需要加入大量的无机碱，造成浪费原料，后处理亦较麻烦。此外，反应结束后需要水洗除去无机碱，所用的水溶性溶剂亦由此进入废水中，无法回收作循环使用，同时亦容易污染环境，加大了污水处理的成本。

中间体3-硝基-2-叔丁氧羰基氨基苯甲酸甲酯经亲核取代反应、脱叔丁氧羰基后，得到另一中间体2-[N-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯，随后需要用还原剂将其苯环上的硝基还原为氨基。在传统工艺中常用的还原方法有：催化氢化法、硫化钠-硫代硫酸钠还原法、氯化亚锡还原法以及铁还原法等。然而，传统的还原方法都存在一些缺点：1、催化氢化法，对设备要求高，所使用的还原剂钯碳价格贵，而且使用氢气危险性高；2、硫化钠-硫代硫酸钠还原法，反应不彻底，废料较多，加大了处理废料的成本，而且反应温度高、危险性高、操作繁琐；3、氯化亚锡法，是目前使用最普遍的方法，但由于锡是重金属，成本高，而且污染环境，影响产品质量；4、铁还原法，反应结束后会产生大量的铁泥，污染环境。

为了克服现有的坎地沙坦合成工艺的缺陷，本发明对上述工艺路线进行了改进，以提供一种更佳的坎地沙坦制备工艺。

发明内容

本发明的目的是提供一种坎地沙坦中间体的制备方法，该方法采用非均相反应体系进行亲核取代反应，能够简化操作、提高生产效率，以及减少无机碱催化剂和溶剂的浪费。

作为进一步的改进，该方法还采用了水合肼-活性炭作为还原剂，能够更简便地将苯环上的硝基还原为氨基，大幅度地降低生产成本。

本发明的技术解决方案如下：

一种坎地沙坦中间体的制备方法，包括以下步骤：

1)由2-羧基-3-硝基苯甲酸乙酯(化合物1)与二氯亚砜进行酰氯化反应，生成2-氯甲酰基-3-硝基苯甲酸乙酯(化合物2)；

2)由2-氯甲酰基-3-硝基苯甲酸乙酯(化合物2)与叠氮化合物反应，生成3-硝基-2-甲酰叠氮基苯甲酸乙酯(化合物3)；

3)由3-硝基-2-甲酰叠氮基苯甲酸乙酯(化合物3)与叔丁醇反应，生成2-叔丁氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸乙酯(化合物4)；

4)由2-叔丁氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸乙酯(化合物4)与4’-溴甲基-2-氰基联苯进行亲核取代反应，生成2-[N-(叔丁氧羰基)-N-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸乙酯(化合物5)。

进一步地，本发明所述的制备方法，还包括以下步骤：

5)脱去叔丁氧羰基保护基，得到2-[N-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸乙酯(化合物6)；

6)将2-[N-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸乙酯(化合物6)还原为2-[N-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]氨基]-3-氨基苯甲酸乙酯(化合物7)。

在步骤1)中，化合物1与二氯亚砜的摩尔比为1∶2-1∶5，优选为1∶3；化合物1与二氯亚砜是在室温下进行反应，反应溶剂为二氯甲烷、氯仿或者丙酮。