[发明专利]一种高光学纯度匹伐他汀钙的制备方法

权利要求书

1.一种高光学纯度匹伐他汀钙的制备方法，其特征在于：以(3R,5S)-二羟基-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]- 3，5-二羟基-3，5-O亚异丙基-6-庚烯酸叔丁酯（Ⅰ）为起始原料，包括下述步骤：

A：起始原料（I）在溶剂中，酸存在，一定温度下脱保护生成(3R,5S)-二羟基-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-6-(E)-庚烯酸叔丁酯（Ⅱ），反应式： 

；

B：(3R,5S)-二羟基-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-6-(E)-庚烯酸叔丁酯（Ⅱ）碱解生成(3R,5S)-二羟基-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-6-(E)-庚烯酸（Ⅲ），然后用溶剂萃取去杂，调节pH，再用溶剂萃取去杂，反应式：

；

C：(3R,5S)-二羟基-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-6-(E)-庚烯酸（Ⅲ）中，加入过量D-(+)苄基甲胺，生成(3R,5S)-二羟基-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-6-(E)-庚烯酸胺盐（Ⅳ），反应式：

；

D：(3R,5S)-二羟基-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-6-(E)-庚烯酸胺盐（Ⅳ）在溶剂中，在一定温度下，加入碱、氯化钙，制得高光学纯度匹伐他汀钙（Ⅴ），反应式：

。

2.如权利要求1所述的一种高光学纯度匹伐他汀钙的制备方法，其特征在于：所述的A步骤中的酸为盐酸、硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、乙酸中的一种。

3.如权利要求1所述的一种高光学纯度匹伐他汀钙的制备方法，其特征在于：所述的A步骤中溶剂为C1-C4醇类、醚类或酮类；所述的C1-C4醇类为甲醇、乙醇或异丙醇；醚类为四氢呋喃；酮类为丙酮，优选为甲醇、四氢呋喃。

4.如权利要求1所述的一种高光学纯度匹伐他汀钙的制备方法，其特征在于：所述的A步骤中反应温度为5～50℃，优选20-25℃。

5.如权利要求1所述的一种高光学纯度匹伐他汀钙的制备方法，其特征在于：所述的A步骤反应结束之后，不经后处理，直接在反应中进行B步骤的碱解。

6.如权利要求1所述的一种高光学纯度匹伐他汀钙的制备方法，其特征在于：所述的B步骤中溶剂为芳烃、卤代烷烃或醚类；所述的芳烃为甲苯、二甲苯，所述的卤代烷烃为氯仿、二氯甲烷，所述的醚类为乙醚、石油醚、甲基叔丁基醚，优选二氯甲烷、甲基叔丁基醚。

7.如权利要求1所述的一种高光学纯度匹伐他汀钙的制备方法，其特征在于：所述的B步骤所述pH为2～7，优选4～5。

8.如权利要求1所述的一种高光学纯度匹伐他汀钙的制备方法，其特征在于：所述的C步骤加入ɑ-苯乙胺的量为与原料(3R,5S)-二羟基-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]- 3,5-二羟基-3,5-O亚异丙基-6-庚烯酸叔丁酯的2-5摩尔当量，优选3摩尔当量。

9.如权利要求1所述的一种高光学纯度匹伐他汀钙的制备方法，其特征在于：所述的D步骤所述的溶剂为质子性极性溶剂，选取甲醇、乙醇、或水，优选水。

10.如权利要求1所述的一种高光学纯度匹伐他汀钙的制备方法，其特征在于：所述的D步骤反应温度为5～45℃，优选20～25℃。