[发明专利]免疫刺激性寡核糖核苷酸

说明书

本申请是基于申请日为2006年11月22日的发明专利申请200680044030.6的分案。

技术领域

一般而言，本发明涉及免疫学领域，更具体地涉及免疫刺激性分子。更特别地，本发明涉及具有免疫刺激活性的核糖核酸(RNA)分子，包括寡核糖核苷酸。

背景技术

Toll样受体(TLR)是高度保守的模式识别受体(PRR)多肽家族，其识别与病原体结合的分子模式(PAMP)，在哺乳动物的先天免疫(innate immunity)中起关键作用。目前已经鉴定出了至少十个家族成员，它们被命名为TLR1-TLR10。多种TLR的胞浆结构域特征在于Toll-白介素1受体(TIR)结构域。Medzhitov R et al.(1998)Mol Cell 2：253-8。TLR对微生物侵入的识别引发信号级联放大的激活，这在果蝇(Drosophila)和哺乳动物中是保守的。已经报导：含TIR结构域的适体蛋白MyD88与TLR结合，将与白介素1受体结合的激酶(IRAK)和肿瘤坏死因子(TNF)受体结合的因子6(TRAF6)募集至TLR。人们认为，MyD88-依赖性的信号转导途径导致NF-κB转录因子和c-Jun NH₂末端激酶(Jnk)促有丝分裂剂(mitogen)-激活的蛋白激酶(MAPK)的活化，这是免疫激活中及炎症细胞因子产生的关键步骤。综述参阅Aderem A et al.(2000)Nature 406：782-87和Akira S et al.(2004)Nat Rev Immunol 4：499-511。

已经鉴定出了大量的特异性TLR配体。TLR2的配体包括肽聚糖和脂肽。Yoshimura A et al.(1999)J Immunol 163：1-5；Yoshimura A et al.(1999)J Immunol 163：1-5；Aliprantis AO et al.(1999)Science 285：736-9。脂多糖(LPS)是TLR4的配体。Poltorak A et al.(1998)Science 282：2085-8；Hoshino K et al.(1999)J Immunol 162：3749-52。细菌鞭毛蛋白是TLR5的配体。Hayashi F et al.(2001)Nature 410：1099-1103。已经报导：肽聚糖不仅是TLR2的配体，而且还是TLR6的配体。Ozinsky A et al.(2000)Proc Natl Acad Sci USA 97：13766-71；Takeuchi O et al.(2001)Int Immunol 13：933-40。最近报导：某些低分子量合成化合物咪唑喹啉咪喹莫德(imidazoquinolines imiquimod，R-837)和瑞喹莫德(resiquimod，R-848)是TLR7和TLR8的配体。Hemmi H et al.(2002)Nat Immunol 3：196-200；Jurk M et al.(2002)Nat Immunol 3：499。

从近来发现未甲基化的细菌DNA及其合成的类似物(CpG DNA)是TLR9的配体(Hemmi H et al.(2000)Nature 408：740-5；Bauer S et al.(2001)Proc Natl Acad Sci USA 98，9237-42)开始，已经有报导：某些TLR的配体包括某些核酸分子。目前已经报导某些类型的RNA以序列非依赖性或序列依赖性形式是免疫刺激性的。另外，已经报导：这些多种免疫刺激性RNA能刺激TLR3、TLR7或TLR8。

发明内容