[发明专利]硫酸依替米星胶束冻干粉针及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种硫酸依替米星纳米胶束冻干粉针制剂及其制备方法。属于药物制剂领域。

背景技术

硫酸依替米星(Etimicin sulfate)是我国科研人员自行研制的，拥有自主知识产权的高效、低毒、抗耐药菌的新一代半合成氨基糖苷类抗生素，是唯一获得国家一类新药证书的抗感染药物，属氨基糖苷类。体外抗菌作用研究表明：本品抗菌谱广，对多种病原菌有较好抗菌作用，其中对大肠埃希杆菌、克雷伯氏肺炎杆菌、肠杆菌属、沙雷菌属、奇异变形杆菌、沙门菌属、流感嗜血杆菌及葡萄菌属等有较高的抗菌活性，对部分假单胞杆菌、不动杆菌属等具有一定抗菌活性，对部分庆大霉素、小诺霉素和头孢唑啉耐药的金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌和克雷伯氏肺炎杆菌，其体外MIC值仍在本品治疗剂量的血药浓度范围内。常见致病菌MIC50值都小于等于1(Mg/L)，对产生青霉素酶的部分葡萄球菌和部分低水平甲氧西林耐药的葡萄球菌(MRSA)亦有一定抗菌活性。硫酸依替米星不仅抗菌谱广而且抗菌活性强。耳毒性为奈替米星的1/2丁胺卡纳的1/7；肾毒性为奈替米星的1/12丁胺卡纳的1/17；

发明内容

本发明的目的在于提供可静脉注射的硫酸依替米星的纳米胶束冻干粉针制剂，它是一种动力学稳定体系，具有良好的稳定性。

本发明的另一个目的是提供可静脉注射的硫酸依替米星纳米胶束冻干粉针的制备方法。

本发明的主要内容是利用聚乙二醇(PEG)衍生化磷脂为主要辅料，采用适当的制剂学手段制备硫酸依替米星纳米胶束冻干制剂。

上述目的是通过如下技术方案实现：

本发明提供了一种可静脉注射的硫酸依替米星的纳米胶束，包含：

硫酸依替米星、双亲性分子、

其中所述的双亲性分子为PEG衍生化磷脂和其它磷脂。其它磷脂材料包括磷脂酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、心磷脂、大豆磷脂、膦脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、氢化卵磷脂等。

其中硫酸依替米星和双亲性分子的摩尔比是1∶2～1∶10。

本发明的PEG衍生化磷脂为聚乙二醇分子通过共价键与磷脂分子上的含氮碱基结合而形成。

PEG衍生化磷脂，其中结构中磷脂部分的脂肪包含的碳原子数为10～24个，优选12、14、16、18、20、22、24个碳原子，脂肪酸链可以是饱和的，也可以是部分饱和的，特别需要指出的脂肪酸为月桂酸(12碳)、肉豆蔻酸(14碳)、棕榈酸(16碳)、硬脂酸或油酸或亚油酸(18碳)、廿酸(20碳)、山俞酸(22碳)、lignocerate(24碳)。

PEG衍生化磷脂，其磷脂部分可以是磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰肌醇(PI)磷脂酰丝胺酸(PS)二磷脂酰甘油、缩酸磷脂、溶血磷脂胆碱(LPC)、溶血乙醇胺磷脂(LPE)等。

本发明中，聚乙二醇衍生化磷脂中的磷脂中的磷脂优选为磷脂酰乙醇胺，尤其是二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂乙醇胺、二油酰磷脂酰乙醇胺。

聚乙二醇衍生化磷脂，其聚乙二醇分子量范围为1000～10000，优选的聚乙二醇分子量为2000。

按照本发明的一个优选实施方案，聚乙二醇衍生化磷脂是聚乙二醇2000二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(PEG2000-DSPE)。

本发明的硫酸依替米星的纳米胶束的制备方法，包括以下步聚：

(1)将硫酸依替米星和聚乙二醇衍生化磷脂溶于有机溶剂中；

(2)除去有机溶剂，制得硫酸依替米星聚合物脂膜；

(3)向上述(2)得到的聚合物脂膜中加入水或缓冲溶液，在25～70℃下水化；

(4)涡旋振摇或超声，得到包载硫酸依替米星的聚乙二醇衍生化磷脂纳米胶束。

本发明还涉及含有本发明硫酸依替米星纳米胶束的制剂，如冻干制剂。

本发明的硫酸依替米星的纳米胶束制剂中，纳米胶束的粒径范围为5～100nm，优选10～50nm。硫酸依替米星药物的用量为50～300mg的制剂，聚乙二醇衍生化磷脂的用量为250mg～3g。

本发明所述的硫酸依替米星的纳米胶束制剂包括硫酸依替米星纳米胶束、以及根据需要加入抗氧剂、渗透压调节剂、pH值调节剂或金属离子络合剂。

本发明所述的硫酸依替米星的纳米胶束制剂，是采用PEG衍生化磷脂作为载体，或与其它磷脂配合使用，通过一定的制剂学手段，将治疗剂量的硫酸依替米星包裹于所形成的纳米胶束中，根据需要添加一定的抗氧剂、渗透压调节剂、pH值调节剂、金属离子络合剂。