[发明专利]自乳化舒马曲坦及其盐制剂的制备方法

说明书

技术领域

发明涉及一种用于治疗偏头痛的药物，具体地说，涉及一种含有舒马曲坦磷脂复合物的口服制剂及其制备方法。

背景技术

偏头痛是以弥漫性或单侧发作、疼痛剧烈、反复发作为特征的慢性神经血管紊乱性疾病。我国发病率约为4．2％～14．6％，其中女性多于男性，男女比例为1∶4。全球约有10％～15％的人患有偏头痛。随着生活节奏的加快和工作压力的增大，偏头痛的发病率将呈现进一步上升趋势，成为困扰现代人的常见病和多发病。2007年7月，我国卫生部正式确定增加一级诊疗科目疼痛科。

随着偏头痛患病人群的逐年增加，全世界抗偏头痛药物市场增长快速，1991年全球抗偏头痛药物销售额为3亿美元，到1997年已接近15亿美元，1993～2000年的年均增长率达40%。据决策资源公司预测：美国、法国、德国、意大利、西班牙、英国和日本等世界几大主流医药市场抗偏头痛药物销售额将从2002年的28.6亿美元增长到2012年的56亿美元。自1999年以来，做为治疗偏头痛的曲坦类药物中已有4个产品进入全球最畅销处方药500强，并且占整个偏头痛治疗药物市场95%的份额。其中，葛兰素威康公司的舒马曲坦连续4年销售超过10亿美元。

偏头痛的治疗药物包括麦角胺、双氢麦角胺和曲坦类，其中麦角胺、双氢麦角胺虽能有效缓解偏头痛，但因副作用大，专一性不强，已逐渐被曲坦类药物所代替。舒马曲坦是第一个曲坦类药物，其发现被认为是抗偏头痛治疗药物开发的“里程碑”突破。

舒马曲坦及其盐，特别是琥珀酸盐，是选择性5-羟基色胺-1（5HT1）兴奋剂，通过高度选择性激动血管5-HT1D受体，使颅内动脉收缩，血液重新分布，使脑血流供应得以改善。血管5-HT1D受体在颈动脉循环中占优势，且药物的收缩作用集中在此循环内的动静脉吻合处，故能减轻硬脑膜中神经源性炎症，目前临床上广泛用于紧急治疗成年人有先兆或没有先兆的偏头痛。舒马曲坦自1991年2月问世以来，已成为国内外治疗偏头痛的首选药。

目前已上市的舒马曲坦包括皮下注射剂、鼻用气雾剂和口服片剂，分别在给药后10-30分钟内起效，有效率分别为注射剂80％，气雾剂60％，片剂55％。但与口服制剂相比，注射剂不良反应更多，且价格更昂贵。从患者接受和顺从性方面看，口服制剂在临床应用仍是最为广泛。

舒马曲坦由于脂溶性和水溶性均较低，且口服吸收不完全，因首过效应等因素影响生物利用度仅14%，这是制约其口服制剂临床应用及疗效的关键因素，但至今为止没有成功开发出能有效提高舒马曲坦生物利用度的口服制剂。目前国内外尚未有将舒马曲坦制备成磷脂复合物的报道，但有报道葛根素磷脂复合物、水飞蓟素磷脂复合物能有效改善其溶解性能。但是，舒马曲坦的磷脂复合物是否会改善舒马曲坦的溶解性能并提高生物利用度进而增加疗效还有待证明。

经研究发现，舒马曲坦磷脂复合物易受潮，结块，流动性差，直接装入胶囊可能导致溶出度低。舒马曲坦磷脂复合物作为舒马曲坦口服制剂的中间体，其配方组成和工艺条件均对生物利用度有较大影响。

发明内容

本发明的目的之一在于提供自乳化舒马曲坦或/和舒马曲坦盐磷脂乳剂配方及其制剂的配方，其为制备生物利用度高的制剂提供了最佳方案。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

自乳化舒马曲坦或/和舒马曲坦盐磷脂乳剂配方，按重量份计由以下组分组成：

所述自乳化冻干舒马曲坦的磷脂乳剂65-175份；

乳糖200-400份；

微晶纤维素200-600份所述舒马曲坦盐为舒马曲坦盐酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲酸盐、甲磷酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、酒石酸盐和琥珀酸盐中的一种或多种。

含有所述自乳化舒马曲坦或/和舒马曲坦盐磷脂乳剂配方的制剂配方，按照重量份计算由以下组分组成：

所述自乳化舒马曲坦或/和舒马曲坦盐的磷脂乳剂65-175份；

乳糖200-400份；

微晶纤维素200-600份。

优选的，所述的制剂配方，按照重量份计算由以下组分组成：

所述自乳化舒马曲坦磷脂乳剂120份；

乳糖300份；

微晶纤维素400份。

本发明的目的之二在于提供一种舒马曲坦或/和舒马曲坦盐制剂的制备方法，该方法操作简单，适用于大规模生产。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

基于所述制剂配方的自乳化冻干舒马曲坦制剂的制备方法，具体包括以下步骤：