[发明专利]一种采用丙酮与水混合液精制奥美沙坦酯的工艺

说明书

技术领域

本发明涉及到奥美沙坦酯的精制方法，属医药化学领域。

背景技术

奥美沙坦酯，英文名为Olmesartan Medoxomil，化学名：4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯，是日本Sankyo公司研制开发的一种口服有效的非肽类血管紧张素II受体拮抗剂。该药于2002年5月获得美国FDA批准上市，商品名为Banicar。其突出优点是半衰期时间长，一天服用一次，即可在一天内有效控制血压，因此服用较为方便。同时，奥美沙坦酯与其它血管紧张素II受体拮抗体类药物相比，该药的剂量小，起效快，服用方便，降压作用更强更持久，不良反应的发生率低(小于1％)，具有明显的优点。临床研究表明：奥美沙坦酯还可以与其它的降压药同时服用以达到理想的治疗效果。

化合物专利CN1045770C公开了奥美沙坦酯及其一系列类似物，并报道了多种合成方法，保护了化合物用途。三共年报2003详细公开了奥美沙坦酯的合成工艺、精制方法及晶型研究信息。三共年报2003中公开了多种精制溶剂，但我们通过实验发现，采用丙酮精制效果较好，显著优于其他溶剂。但我们发现采用丙酮仍存在着两个问题：1)、此方法对奥美沙坦酸精制效果极差，奥美沙坦酸残留仍较高；2)丙酮残留高，经过长时间70度左右真空干燥，仍保持在4000-5000ppm。WO2006029057公开了一种采用丙酮/水精制奥美沙坦酯的方法，即将奥美沙坦酯溶于丙酮中，然后将水作为反溶剂加入奥美沙坦酯的丙酮溶液中析晶，过滤得到奥美沙坦酯。这种精制方法与采用单一丙酮精制效果相比，能较好的除去奥美沙坦酸达到药用要求，但丙酮残留仍较高，干燥后仍保持在4000ppm左右，仍存在较大超标风险。

发明内容

本发明解决的技术问题是提供一种采用丙酮/水精制奥美沙坦酯的精制工艺，不但精制效果好、收率高，而且丙酮溶剂残留非常低，约1000ppm左右，解决现有精制技术溶剂残留过高的问题。

本发明的研究思路为：根据三共年报2003中精制方法采用丙酮精制，由于从丙酮中析出，颗粒度较小，奥美沙坦酸精制效果差，丙酮易于包埋于颗粒中难以干燥彻底；WO2006029057公开方法虽然做了改进，以作为水作为反溶剂加入奥美沙坦酯酸的丙酮溶液中析晶，改善了对奥美沙坦酸的精制效果，但由于析晶较快，丙酮仍易包埋于颗粒中，没有解决丙酮残留过高的问题。本申请人通过多次实验，发现WO2006029057公开精制方法析晶速度不易控制是导致丙酮残留过高的原因。如何能有效地控制析晶过程是降低丙酮残留的关键。

正是基于此思路，本发明将奥美沙坦酯的丙酮(或丙酮/水)溶液加入热水中析晶，具体采用如下技术方案：a)将奥美沙坦酯溶于丙酮或丙酮/水中；b)将前步得到的溶液加入40～60℃的水中，搅拌析晶；c)从析晶液中回收得到奥美沙坦酯。

在本发明步骤a中，将奥美沙坦酯溶于含水丙酮中，水与丙酮使用的体积比为0-15∶100，该体积比优选为5-6∶100；丙酮的体积用量(ml)为奥美沙坦酯质量用量(g)的6-20倍，优选为10-13倍。

在本发明步骤b中，水的体积用量(ml)为奥美沙坦酯质量用量(g)的6-30倍，优选为10-15倍。

本发明的步骤b中，奥美沙坦酯溶液加入40～60℃的水中，加入方式采用现有方法可选自滴加、计量泵打入、缓慢压入或分批加入的方法；加入奥美沙坦酯溶液前热水的温度推荐为45-55度；将奥美沙坦酯溶液加入完毕后，进一步降温至0-15度继续析晶，提高重结晶收率。

本发明中回收奥美沙坦酯的方法包括常规的技术，如离心甩滤、抽滤等方法。

与现有奥美沙坦酯精制方法相比，本发明的优点在于：通过将奥美沙坦酸的丙酮或丙桐/水溶液滴加入热水中析晶的方法能稳定均匀析晶，奥美沙坦酸精制效果好，且丙酮残留非常低，在1000ppm左右。

具体实施方式

下面以具体实施例对本发明技术作具体阐述，但本发明的内容不限于此：

奥美沙坦酯质量检测与分析采用欧洲药典EP7.4中规定奥美沙坦酯检测分析方法

实施例一