[发明专利]6-(4-氯苯基)-2,2-二甲基-7-苯基-2,3-二氢-1H-吡咯哩嗪-5-乙酸-4’-溴丁酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯哩嗪-5-乙酸-4’-溴丁酯的制备方法。

背景技术

风湿关节炎(rheumatoid arthritis，简称RA)是一种致残性较强的系统性自身免疫性疾病，如不积极有效的治疗，一般在1至2年内将发生关节侵蚀性病变。目前，市场上RA治疗主要采用两大类药物：非甾体类抗炎镇痛药(NSAIDs)和改变病程抗风湿药(DMARDs)。

其中，NSAIDs的主要作用是减轻RA患者的关节疼痛、肿胀及改善关节功能，但其对胃肠道的严重不良反应限制了它的使用。为克服上述缺陷，天津药物研究研发了6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯，它具有较强的解热、镇痛、抗关节炎活性，且释放一氧化氮保护胃肠道粘膜。不仅降低或消除了非甾体抗炎药(NSAIDs)不良反应，而且还具有保护心肌的作用，可修复心肌再灌注损伤。

6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯的英文名为Licopyrinobuter，通用名定为利可瑞特(简称ML-4000)，其化学结构式如式(III)所示：

中国发明专利ZL200610013211.4公开了利可瑞特6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯及其制造方法和用途，并具体公开了其中间体化合物6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯哩嗪-5-乙酸-4’-溴丁酯及其制备方法，具体为：将50毫升分析纯甲醇置250毫升四颈反应瓶中，在搅拌回流下，加入1.5克金属钠，回流反应10分钟，降至室温；加入7.5克(0.02mol)6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯里嗪-5-乙酸，反应30分钟；50～60℃减压蒸馏至干，加入50毫升二甲基甲酰胺及12.9克(0.06mol)重蒸1，4-二溴丁烷，室温反应24小时后，100℃减压蒸馏至干，得油。采用200目硅胶柱析法，以正己烷和乙醚1∶1的比例为展开剂，得7～8克浅黄色固体，收率60～70％，熔点89～92℃。但是该制备方法反应时间长，制得的6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯哩嗪-5-乙酸钠盐需过滤处理，并且滤饼易吸潮，操作步骤较多，收率相对较低。

发明内容

因此，本发明的目的是提供一种6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯哩嗪-5-乙酸-4’-溴丁酯的制备方法，该方法反应条件温和，速度快，收率高。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的。

本发明提供了一种6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯哩嗪-5-乙酸-4’-溴丁酯的制备方法，该方法包括：以式(II)所示的6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯哩嗪-5-乙酸和1，4-二溴丁烷为原料，以1，8-二氮杂二环-双环(5，4，0)-7-十一烯为催化剂，在有机溶剂存在下进行反应生成式(I)所示的6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯哩嗪-5-乙酸-4’-溴丁酯。

根据本发明提供的制备方法，其中，所述6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯哩嗪-5-乙酸与所述1，8-二氮杂二环-双环(5，4，0)-7-十一烯的摩尔比为1∶1～2，优选为1∶1.05～1.2，更优选为1∶1.05～1.1，最优选为1∶1.08～1.1。

根据本发明提供的制备方法，其中，所述6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯哩嗪-5-乙酸与所述1，4-二溴丁烷的摩尔比为1∶15～25，优选为1∶18～20。

根据本发明提供的制备方法，其中，所述有机溶剂选自四氢呋喃、甲苯、甲醇、乙醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、环丁砜和二氧六环中的一种或多种，优选为四氢呋喃、乙醇、乙二醇、丙二醇和丙三醇中的一种或多种。

根据本发明提供的制备方法，其中，相对于1克所述6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯哩嗪-5-乙酸，所述有机溶剂的用量为2.5～3.5毫升。