[发明专利]佐米曲普坦速释片及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种治疗心血管疾病，如心肌炎、心肌病、缺血性脑病等疾病的固体口服制剂，具体地说是涉及一种释放迅速的佐米曲普坦片剂，本发明还涉及该片剂的制备方法。

背景技术

佐米曲普坦化学名为：(S)-4-[3-[2-(二甲胺基)乙基]-1H-吲哚-5-甲基]-2-恶唑烷酮，是一种选择性5-HTIB/ID受体激动剂。临床用于成人先兆或非先兆偏头痛的治疗。其治疗作用系通过激动颅内血管(包括动静脉吻合处)和三叉神经系统交感神经上的5-HTIB/ID受体，引起颅内血管收缩并抑制前炎症神经肽的释放。

佐米曲普坦口服后吸收迅速。1小时内可达血药浓度峰值的75％，随后，血药浓度维持4～6小时。母体化合物的平均绝对生物利用度大约为40％。有一种活性代谢产物(N-去甲基代谢物)，也是一种5HT1D激动剂。动物试验结果表明，其效能为佐米曲普坦的2～6倍。健康成人给予单剂量佐米曲普坦后，在2.5～50mg剂量范围内，佐米曲普坦及其活性代谢物的曲线下面积及血药浓度峰值均与剂量成比例。佐米曲普坦吸收不受食物的影响。

佐米曲普坦主要经过肝脏生物转换，然后代谢物从尿中排泄。三种主要代谢产物为：吲哚乙酸(血浆及尿中主要的代谢物)、N-氧化物及N-去甲基代谢物。N-去甲基代谢物是有活性的，其它代谢物无活性。N-去甲基代谢物的血浆浓度大致为母体药物的一半；因此，预计其有助于本品的治疗作用。口服单次剂量的60％以上由尿中排泄(主要为吲哚乙酸代谢物)，另约30％以母体化合物原形由粪便排泄。本品肾脏清除率大于肾小球滤过率，提示存在肾小管的分泌。

本品血浆蛋白结合率低(大约为25％)，平均清除半衰期为2.5～3小时，其代谢物的半衰期也类似，提示它们的清除受转换速率的限制。中度至重度肾脏损害的患者与健康受试者相比较，尽管母体化合物及其活性代谢物的曲线下面积仅有轻度的增高(分别为16％及35％)，半衰期增长，但佐米曲普坦及其代谢物的肾脏清除率却降低了(7～8倍)。佐米曲普坦多次给药后不产生蓄积。适用于伴有或不伴有先兆症状的偏头痛的急性治疗。本发明提供一种释放迅速、服用方便的佐米曲普坦片剂。

发明内容

本发明的目的在于提供一种佐米曲普坦速释片剂。

本发明的另一目的还提供所述的释放迅速的佐米曲普坦片剂的制备方法。

本发明迅速释放的佐米曲普坦片剂的处方包含下列功能辅料：填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、矫味剂、矫嗅剂、着色剂中之一种或几种，本发明佐米曲普坦片剂的处方中，尤其进一步包含促进活性成分释放的成分，称为释放促进剂。

本发明所述的释放促进剂可选自以下物质：十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、吐温类、溴化十六烷三甲胺、月桂醇硫酸钠、硬脂醇磺酸钠、聚氧乙烯高级脂肪醇、蔗糖酯、山梨醇脂肪酯、大豆磷脂、海藻酸、海藻酸钠、胶体硅酸镁铝，其在片剂中的用量占片剂总重量的百分比为0.1～5％。发明人通过研究发现，这些物质的使用，能够使片剂中的活性成分迅速溶出。

本发明迅速释放的佐米曲普坦片剂中：

所述填充剂可选自以下物质一种或几种的组合：淀粉、可压性淀粉、糊精、蔗糖、乳糖、果糖、葡萄糖、木糖醇、甘露醇、微晶纤维素、碳酸钙、碳酸镁、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、氧化镁、氢氧化铝、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠。优选糖醇类、可压性淀粉、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、微晶纤维素。

所述崩解剂可选自以下物质一种或几种的组合：淀粉、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基甲基纤维素，以及泡腾崩解剂和表面活性剂。

所述表面活性剂可选自以下物质一种或几种的组合：所述粘合剂可选自以下物质一种或几种的组合：羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆、糊精、葡萄糖及其糖浆、蔗糖及其糖浆、乳糖及其糖浆、果糖及其糖浆、山梨醇、明胶胶浆、阿拉伯胶浆、黄蓍胶浆、微晶纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钙、聚甲基丙烯酸酯、海藻酸、海藻酸钠、聚乙二醇、胶体硅酸镁铝。

所述润滑剂可选自以下物质一种或几种的组合：硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸锌、滑石粉、单硬脂酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸镁、聚乙二醇、硬脂基富马酸钠。

所述助流剂可选自以下物质一种或几种的组合：胶体二氧化硅、粉状纤维素、三硅酸镁、滑石粉。