[发明专利]一种对乙酰氨基酚—磷酰氮芥抗肿瘤药物及其制备方法有效
申请号: | 201110434041.8 | 申请日: | 2011-12-22 |
公开(公告)号: | CN102532192A | 公开(公告)日: | 2012-07-04 |
发明(设计)人: | 宋杨;宋尔群;李效尧 | 申请(专利权)人: | 西南大学 |
主分类号: | C07F9/22 | 分类号: | C07F9/22;A61K31/664;A61P35/00;A61P35/02;A61P29/00 |
代理公司: | 重庆华科专利事务所 50123 | 代理人: | 康海燕 |
地址: | 400715*** | 国省代码: | 重庆;85 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 一种 乙酰 氨基 磷酰氮芥抗 肿瘤 药物 及其 制备 方法 | ||
技术领域
本发明所涉及医药领域,一种对乙酰氨基酚-磷酰氮芥衍生物的抗肿瘤化合物。
背景技术
氮芥是最早用于临床并取得突出疗效的烷化剂类抗肿瘤药物,具有高度活泼的性质。由于氯乙基中氯原子容易脱去形成碳正离子,再进一步发生分子内成环反应,形成高度活泼的乙烯亚胺离子。氮芥可以和其他体内大分子的亲核基团发生反应,如蛋白质的羧基、氨基、巯基、核酸的氨基和羟基、磷酸根等,进行烷基化修饰。氮芥容易与鸟嘌呤第7位氮共价结合,产生DNA的双链内的交叉联结或DNA的同链内不同碱基的交叉联结。
氮芥为细胞周期非特异性药物,作为抗肿瘤药物时选择性差,存在严重的副作用,影响了临床的使用。所以设计低毒的氮芥类抗肿瘤药物成为科学研究的热点。在氮原子上引入芳香基团形成芳香氮芥类药物,由于氮原子的孤对电子和苯环共轭,减弱了氮原子的碱性,较难形成环状亚乙基亚胺,通过失去氯原子形成碳正离子中间体发挥作用。
肿瘤患者通常伴随着剧烈的、持续的疼痛。癌症疼痛主要是由于癌组织的过度生长,压迫神经或者神经末梢造成。另外,癌组织感染、溃疡、坏死等也都会引起疼痛。对患者疼痛的控制有助于改善肿瘤病人的生活质量和延长生存期。
对肿瘤患者疼痛的控制主要使用镇痛剂和辅助使用抗焦虑、抗忧郁等药物改善癌症其他症状,加强镇痛作用。其中非阿片类止痛药对乙酰胺基酚片被广泛使用。
发明内容
本发明的目的在于发明一种芳香氮芥类药物,其分子内含有对乙酰氨基酚结构,其能够有效的降低毒性,在抗肿瘤的同时,产生对乙酰氨基酚类似的镇痛作用,增加适用范围。
本发明提出的乙酰氨基酚-磷酰氮芥衍生物结构如下:
其结构特征为磷酰氮芥结合1-2个对乙酰氨基酚。
所述化合物的制备方法包括两步反应,
第一步:采用双二氯乙基胺盐酸盐(1)与POCl3(2)反应,制备磷酰氮芥(3);
第二步:采用磷酰氮芥(3)与对乙酰氨基酚(4)反应,制备乙酰氨基酚-磷酰氮芥;
具体过程如下:
本发明的药物合成方法简单,适合大批量生成。
本发明进一步提出保护上述化合物在制备抗肿瘤药物中的用途,尤其是在制备治疗白血病、肺癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌的药物中的应用,以及在制备治疗癌症患者镇痛药物中的应用。
通过体外抗肿瘤实验发现,本发明化合物对人肝癌细胞有较好的抑制作用,通过体外DNA交联实验发现其对质粒DNA有较好的交联作用,通过小鼠镇痛实验发现其有较好的镇痛效果。本发明合成步骤简单,抗肿瘤效果好,并且可能在体内模拟对乙酰氨基酚的镇痛作用,是一种具有双功能的抗肿瘤药物,具有极大的药用价值。
可以用化学办法简便地合成。其显示出良好的抗肿瘤活性和镇痛效果。
附图说明
图1为乙酰氨基酚-磷酰氮芥交联质粒pBR322的凝胶电泳图。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明作进一步说明。
实施例1:化合物5的合成
步骤1:化合物3的制备
双二氯乙基胺盐酸盐(1)(20g,0.112mol)和52mL(0.60mol)新蒸的POCl3(2)置于200mL的圆底烧瓶中,110℃回流20h至固体双二氯乙基胺盐酸盐消失。减压除去过量的POCl3,所得的固体残渣加乙酸乙酯溶解,过滤除掉不溶物质,浓缩乙酸乙酯滤液,滤液用丙酮:石油醚(v/v=1∶5)重结晶,得无色晶体,即磷酰氮芥二氯3共18.0g,收率61%,产物结构经熔点,IR,NMR,MS和元素分析确定。
步骤2:化合物5的制备
对乙酰氨基酚(4)(151mg,1mmol)溶于20mL甲醇中,于0℃加入三乙胺(185mL,1.34mmol)搅拌,将溶于10mL甲醇的磷酰氮芥二氯(3)(0.13mg,0.5mmol)加入反应体系。于室温反应48h,减压除去甲醇,得固体残渣。再加入乙酸乙酯重新溶解,过滤收集滤液,浓缩滤液。粗产物用甲醇:二氯甲烷(v/v=1∶10)过硅胶柱分离,得100mg化合物5(产率20.5%)。产物结构经熔点,IR,NMR,MS和元素分析确定。
实施例2:体外抗肿瘤实验
选择本发明的化合物5试验其对细胞株HepG-2、A549和HL-60的细胞毒性,采用MTT法。
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