[发明专利]一种对乙酰氨基酚—磷酰氮芥抗肿瘤药物及其制备方法有效

专利信息
申请号: 201110434041.8 申请日: 2011-12-22
公开(公告)号: CN102532192A 公开(公告)日: 2012-07-04
发明(设计)人: 宋杨;宋尔群;李效尧 申请(专利权)人: 西南大学
主分类号: C07F9/22 分类号: C07F9/22;A61K31/664;A61P35/00;A61P35/02;A61P29/00
代理公司: 重庆华科专利事务所 50123 代理人: 康海燕
地址: 400715*** 国省代码: 重庆;85
权利要求书: 查看更多 说明书: 查看更多
摘要:
搜索关键词: 一种 乙酰 氨基 磷酰氮芥抗 肿瘤 药物 及其 制备 方法
【说明书】:

技术领域

发明所涉及医药领域,一种对乙酰氨基酚-磷酰氮芥衍生物的抗肿瘤化合物。 

背景技术

氮芥是最早用于临床并取得突出疗效的烷化剂类抗肿瘤药物,具有高度活泼的性质。由于氯乙基中氯原子容易脱去形成碳正离子,再进一步发生分子内成环反应,形成高度活泼的乙烯亚胺离子。氮芥可以和其他体内大分子的亲核基团发生反应,如蛋白质的羧基、氨基、巯基、核酸的氨基和羟基、磷酸根等,进行烷基化修饰。氮芥容易与鸟嘌呤第7位氮共价结合,产生DNA的双链内的交叉联结或DNA的同链内不同碱基的交叉联结。 

氮芥为细胞周期非特异性药物,作为抗肿瘤药物时选择性差,存在严重的副作用,影响了临床的使用。所以设计低毒的氮芥类抗肿瘤药物成为科学研究的热点。在氮原子上引入芳香基团形成芳香氮芥类药物,由于氮原子的孤对电子和苯环共轭,减弱了氮原子的碱性,较难形成环状亚乙基亚胺,通过失去氯原子形成碳正离子中间体发挥作用。 

肿瘤患者通常伴随着剧烈的、持续的疼痛。癌症疼痛主要是由于癌组织的过度生长,压迫神经或者神经末梢造成。另外,癌组织感染、溃疡、坏死等也都会引起疼痛。对患者疼痛的控制有助于改善肿瘤病人的生活质量和延长生存期。 

对肿瘤患者疼痛的控制主要使用镇痛剂和辅助使用抗焦虑、抗忧郁等药物改善癌症其他症状,加强镇痛作用。其中非阿片类止痛药对乙酰胺基酚片被广泛使用。 

发明内容

本发明的目的在于发明一种芳香氮芥类药物,其分子内含有对乙酰氨基酚结构,其能够有效的降低毒性,在抗肿瘤的同时,产生对乙酰氨基酚类似的镇痛作用,增加适用范围。 

本发明提出的乙酰氨基酚-磷酰氮芥衍生物结构如下: 

其结构特征为磷酰氮芥结合1-2个对乙酰氨基酚。 

所述化合物的制备方法包括两步反应, 

第一步:采用双二氯乙基胺盐酸盐(1)与POCl3(2)反应,制备磷酰氮芥(3); 

第二步:采用磷酰氮芥(3)与对乙酰氨基酚(4)反应,制备乙酰氨基酚-磷酰氮芥; 

具体过程如下: 

本发明的药物合成方法简单,适合大批量生成。 

本发明进一步提出保护上述化合物在制备抗肿瘤药物中的用途,尤其是在制备治疗白血病、肺癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌的药物中的应用,以及在制备治疗癌症患者镇痛药物中的应用。 

通过体外抗肿瘤实验发现,本发明化合物对人肝癌细胞有较好的抑制作用,通过体外DNA交联实验发现其对质粒DNA有较好的交联作用,通过小鼠镇痛实验发现其有较好的镇痛效果。本发明合成步骤简单,抗肿瘤效果好,并且可能在体内模拟对乙酰氨基酚的镇痛作用,是一种具有双功能的抗肿瘤药物,具有极大的药用价值。 

可以用化学办法简便地合成。其显示出良好的抗肿瘤活性和镇痛效果。 

附图说明

图1为乙酰氨基酚-磷酰氮芥交联质粒pBR322的凝胶电泳图。 

具体实施方式

以下通过实施例对本发明作进一步说明。 

实施例1:化合物5的合成 

步骤1:化合物3的制备 

双二氯乙基胺盐酸盐(1)(20g,0.112mol)和52mL(0.60mol)新蒸的POCl3(2)置于200mL的圆底烧瓶中,110℃回流20h至固体双二氯乙基胺盐酸盐消失。减压除去过量的POCl3,所得的固体残渣加乙酸乙酯溶解,过滤除掉不溶物质,浓缩乙酸乙酯滤液,滤液用丙酮:石油醚(v/v=1∶5)重结晶,得无色晶体,即磷酰氮芥二氯3共18.0g,收率61%,产物结构经熔点,IR,NMR,MS和元素分析确定。 

步骤2:化合物5的制备 

对乙酰氨基酚(4)(151mg,1mmol)溶于20mL甲醇中,于0℃加入三乙胺(185mL,1.34mmol)搅拌,将溶于10mL甲醇的磷酰氮芥二氯(3)(0.13mg,0.5mmol)加入反应体系。于室温反应48h,减压除去甲醇,得固体残渣。再加入乙酸乙酯重新溶解,过滤收集滤液,浓缩滤液。粗产物用甲醇:二氯甲烷(v/v=1∶10)过硅胶柱分离,得100mg化合物5(产率20.5%)。产物结构经熔点,IR,NMR,MS和元素分析确定。 

实施例2:体外抗肿瘤实验 

选择本发明的化合物5试验其对细胞株HepG-2、A549和HL-60的细胞毒性,采用MTT法。 

下载完整专利技术内容需要扣除积分,VIP会员可以免费下载。

该专利技术资料仅供研究查看技术是否侵权等信息,商用须获得专利权人授权。该专利全部权利属于西南大学,未经西南大学许可,擅自商用是侵权行为。如果您想购买此专利、获得商业授权和技术合作,请联系【客服

本文链接:http://www.vipzhuanli.com/pat/books/201110434041.8/2.html,转载请声明来源钻瓜专利网。

×

专利文献下载

说明:

1、专利原文基于中国国家知识产权局专利说明书;

2、支持发明专利 、实用新型专利、外观设计专利(升级中);

3、专利数据每周两次同步更新,支持Adobe PDF格式;

4、内容包括专利技术的结构示意图流程工艺图技术构造图

5、已全新升级为极速版,下载速度显著提升!欢迎使用!

请您登陆后,进行下载,点击【登陆】 【注册】

关于我们 寻求报道 投稿须知 广告合作 版权声明 网站地图 友情链接 企业标识 联系我们

钻瓜专利网在线咨询

周一至周五 9:00-18:00

咨询在线客服咨询在线客服
tel code back_top