[发明专利]替米沙坦氨氯地平双层片及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种抗高血压药物复方制剂及其制备方法，具体涉及一种替米沙坦氨氯地平双层片及其制备方法。

背景技术

替米沙坦是一种用于治疗高血压及其适应症的血管紧张素II受体拮抗剂。化学名称：4’-[(1，4’-二甲基-2’-丙基[2，6’-二-1H-苯并咪唑]-1’-基)甲基]-[1，1’-二联苯基]-2-羧酸，分子式：C₃₃H₃₀N₄O₂，分子量：514.63，化学结构式如下：

氨氯地平为钙通道阻滞剂(钙离子拮抗剂)，阻滞钙离子跨膜进入心肌和血管平滑肌细胞。化学名称：3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，分子式：C₂₀H₂₅N₂O₅Cl，分子量：408.88，化学结构式如下：

由于单一药物治疗高血压较易出现耐药性，且剂量较大出现毒副反应的几率也较大，单一的药物治疗高血压短期内较难达标，大多数患者需要服用两种以上的抗高血压药物才能达到降压的目标。一种新的治疗模式逐渐应用于临床，采用复方降压药制剂是国际公认的一种治疗方向。复方抗高血压药物组方通常遵循不同作用机制的药物进行配比的原则，因此表现为增加疗效或者降低副作用的优点，取得了较好的血压控制效果。替米沙坦、氨氯地平联合用于高血压的治疗，能够取得较好的降压效果。

替米沙坦、氨氯地平均为难溶性药物，替米沙坦属于BCS(生物药剂学分类系统)II类药物，即低溶解度、高渗透性药物，其在胃肠道的介于pH1至pH7的生理pH值范围内的水性系统中的溶解性极差。增加替米沙坦溶解度可提高药物在体内生物利用度。

由于替米沙坦为难溶性药物，目前美国上市的替米沙坦单方片剂说明书表明其片剂(MICARDIS)采用加入氢氧化钠、葡甲氨来增加替米沙坦的溶解度。然而实验研究发现增加替米沙坦溶解度的同时加入氨氯地平，药物间、药物与辅料间存在相互作用，氨氯地平混入替米沙坦颗粒中时其稳定性降低、有关物质增加，因此有必要制备成含替米沙坦片层和氨氯地平片层的双层片剂。

专利CN101052381(包含替米沙坦和氨氯地平的双层片剂)中替米沙坦片层也是采用氢氧化钠、葡甲氨来增加替米沙坦的溶解度。将含有替米沙坦、碱性试剂的水溶液采用喷雾干燥的方法获得干燥颗粒，再将干燥颗粒与稀释剂、润滑剂混合以获得双层片第一层的掺混物。

经实验发现采用专利CN101052381中的制备方法，将替米沙坦、碱性试剂的水溶液喷雾干燥并与其实施例中所述山梨糖醇、硬脂酸镁混合，制备成双层片剂。片剂放置于相对湿度75％以及相对湿度92.5％条件下，很快吸湿变软。因此专利CN101052381中所述方法不利于制剂的生产、贮存，不利于药物稳定性的提高。

同时专利CN101052381中替米沙坦、碱性试剂的水溶液采用喷雾干燥的方法制备干颗粒，出口空气温度优选80～90℃，进口空气温度比出口空气温度会更高，更高的进口空气温度更易对替米沙坦造成破坏。

发明内容

本发明针对上述现有技术中替米沙坦氨氯地平双层片吸湿性强、药物稳定性差的现状提供了一种不易吸湿的、稳定性高且溶出度好的替米沙坦氨氯地平双层片。本发明还提供了一种制备上述替米沙坦氨氯地平双层片的方法，该方法工艺简便、成本低。

一方面，本发明提供一种替米沙坦氨氯地平双层片，包括替米沙坦片层和氨氯地平片层，所述替米沙坦片层含有替米沙坦和药学上可接受的辅料，所述氨氯地平片层含有氨氯地平和药学上可接受的辅料，其特征在于，所述替米沙坦和氨氯地平片层的辅料中均不含山梨醇和乳糖，其中替米沙坦片层采用顶喷流化床制备压片颗粒。

优选地，所述氨氯地平为游离态氨氯地平或其药学上可接受的盐，如苯磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平等；所述氨氯地平优选为苯磺酸氨氯地平。

优选地，本发明所述替米沙坦氨氯地平双层片，以游离态替米沙坦和游离态氨氯地平计算，每个片剂的单位剂量为替米沙坦40mg/氨氯地平5mg，替米沙坦40mg/氨氯地平10mg，替米沙坦80mg/氨氯地平5mg，或者替米沙坦80mg/氨氯地平10mg。

优选地，所述替米沙坦片层中以游离态替米沙坦计算替米沙坦与药学上可接受辅料重量比为1∶12～1∶3；优选地，所述氨氯地平片层中以游离态氨氯地平计算氨氯地平与药学上可接受辅料重量比为1∶50～1∶10。