[发明专利]一种手性菲诺多泮的拆分方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种D1类多巴胺受体激动剂药物菲诺多泮的拆分方法。

背景技术

甲磺酸菲诺多泮(Fenoldopam Mesylate)，化学名为6-氯-2，3，4，5-四氢-1-(4-羟苯基)-[1H]-3-苯并氮杂卓-7，8-二醇甲磺酸盐，是一快速作用的血管扩张剂，是多巴胺DA1受体激动剂。

甲磺酸菲诺多泮主要刺激DA1受体诱导小动脉扩张，包括肾、肠系膜、冠状动脉和骨骼肌血管的强力扩张。既可降低动脉压，又可作用于肾小细胞扩张肾血管致肾血流增加，具有直接的促尿钠排泄和利尿特性，特别是对高血压病人此作用更为明显。临床研究表明，甲磺酸菲诺多泮降低血压作用是呈线性、剂量依赖性的。它降低血压主要由于减低周围血管阻力。对无肾功能障碍的高血压病人可增加肾血流量并有明显的利尿作用。

甲磺酸非诺多泮最早由美国的史克公司研发，1998年在美国上市，后又有几家公司向FDA申请注册，并获批准，国内从2003年陆续也有几家公司研发，分别是北京迈劲医药(2003年)，北京华靳制药(2004年)，浙江震元制药(2007年)，江苏扬子江制药(2010)；目前这几家都获得了临床批件，估计最近两三年会在国内生产上市销售。而目前国内外尚无手性非诺多泮拆分方法的相关报道。

甲磺酸非诺多泮经过国外十多年的临床证明是一个不错的药，国内外多个公司陆续申请临床与上市注册也是一个侧面证明，有文献说它是替代硝普钠的首选药物，但也有一些副作用，最常见的不良反应是与血管扩张有关的低血压、颜面潮红、头昏、头痛和心率加快，也可出现恶心、呕吐、低血钾症和眼压升高。

据文献报道(WO2006079090，CN101107216)，(R)-异构体的非诺多泮具有很高的选择性，与多巴胺DA1受体的亲和力较S-异构体高250倍，可减少药物用量，大大提高药效；有可能克服或减少上述副作用。

因此，将外消旋的甲磺酸非诺多泮拆分为纯的光学异构体得到(R)-异构体具有重要意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种菲诺多泮的拆分方法。

本发明目的是通过如下技术方案实现

本发明手性菲诺多泮的拆分方法步骤如下：将外消旋的菲诺多泮的酚羟基烷基化进行保护后再将其氨基烷基化保护，得到三级胺，加入酸性拆分剂进行成盐结晶，再用碱性试剂还原为游离碱，过滤得到纯的光学异构体，最后去烷基、成盐得到R或S构型的甲磺酸菲诺多泮。

所述酚羟基的烷基化优选硫酸二甲酯在碱性条件下处理制得。

所述氨基的烷基化保护所用的试剂优选三苯甲基、叔丁氧羰基(Boc)或苄氧羰基(Cbz)中的一种。

所述酸性拆分剂优选(+)-酒石酸、(-)-酒石酸、(+)-10-樟脑磺酸、L-苹果酸、(+)-扁桃酸、(-)-薄荷氧基乙酸中的一种，酸拆分剂结构如下：

所述调碱时所用的碱性试剂优选NH₃H₂O、Na₂CO₃或稀的NaOH溶液。

所述NaOH溶液浓度优选1.5-1.0mol/L。

所述去胺基保护基三苯甲基所用的试剂优选冰醋酸和3mol/L的HCl溶液，去羟基保护基甲基所用的试剂优选12mol/L的饱和HCl。

本发明用L-(-)-酒石酸拆分时优先结晶的是S构型菲诺多泮衍生物；

本发明的化学反应式如下：

本发明手性菲诺多泮的拆分方法步骤如下：

A.羟基的保护菲诺多泮游离碱溶于无水乙醇，室温搅拌下滴加Me₂SO₄，2小时滴完，再继续搅拌反应0.8-1.2h，加入NH₃H₂O调到PH为7.5-8.5；所得混合物用CH₂Cl₂萃取，萃取物用水洗，再用盐水洗，最后用无水MgSO₄干燥；干燥的萃取物过滤，滤液真空浓缩得到淡黄色油状物；此油状物粗品真空干燥过夜，为化合物III；

B.胺基的保护化合物III溶于二氯甲烷，加入三乙胺，室温搅拌下加入TrCl，继续反应4-5hr；过滤，母液水洗三次，无水MgSO₄干燥，旋转蒸发掉二氯甲烷，得类白色固体，再用乙酸乙酯重结晶得到白色结晶，为化合物IV；