[发明专利]4-溴-6-甲基烟酸及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及4-溴-6-甲基烟酸及其制备方法。

背景技术

在新药研发中，杂环化合物占据了十分重要的地位，最近十年研制的新药中90%以上属于杂环化合物。其中吡啶类化合物在医药研发中是运用得非常广的一类药物中间体，很多具有生物活性的药物分子都含有羟基吡啶的结构。全球市场年销售额超过100亿美元，目前，含有吡啶类的药物已经被批准用于治疗各种各样的疾病如肿瘤、疼痛等。典型的例子如吡啶-3-甲酸也就即烟酸是维生素类药，被应用于治疗烟酸缺乏症。

甲基类吡啶衍生物作为吡啶类药物中间体基本的衍生单元（主要是针对空间位阻效应），具有更加确切的生物活性和稳定性，因此适合用于筛选具有生物活性的靶向分子，并进一步制备出可用于临床应用的药物剂型。在烟酸的基础上，用一个甲基取代其6位上一个氢原子，即6-甲基烟酸，具有烟酸的功能和甲基吡啶的特性。

基于甲基类吡啶衍生物的生物活性和物理结构特征，考虑到烟酸产业化具有重要的理论研究价值和现实的产业价值，本发明人针对其结构特征（空间位阻效应）进行开发衍生，在其基本功能团吡啶的4位用溴取代一个氢，并采取与传统方法不同的合成新技术，合成出新产品4-溴-6-甲基烟酸，使其结构更加稳定，活性更加明确，发挥溴取代和甲基的作用，而合成新产品的新技术应适用于产业化，提高产率，节省成本并保护环境。

发明内容

本发明的目的在于提供4-溴-6-甲基烟酸，并提供其制备方法。

为了达成上述目的，本发明的解决方案是：

4-溴-6-甲基烟酸，其其分子式为：C7H6BrNO2，结构式为：

。

4-溴-6-甲基烟酸的制备方法，其步骤如下：

第一步，将原料乙酰乙酸乙酯和甲酸三乙酯混合后，溶于醋酸酐中，加热至130℃反应2h，用薄层色谱TLC检测确定反应完全后，用真空泵减压蒸馏掉反应生成的醋酸和多余的醋酸酐,残留液为棕色粘稠液体即2-乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯，没经过进一步纯化，直接投下一步；

第二步，将第一步制得的 2-乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯溶于甲醇中，用干冰-丙酮浴冷却到-20℃时开始滴加预先配置好的10mol/L氨甲醇溶液,控制内温不高于0℃，待滴加完氨甲醇溶液后撤掉干冰-丙酮浴，升至室温反应0.5h，用TLC检测确定反应完全，在低于40℃下用旋转蒸发仪旋干溶剂，然后用真空泵抽干，得产品为棕黑色粘稠液体即2-氨基亚甲基乙酰乙酸乙酯，没经过进一步纯化，直接投下一步；

第三步，将钠氢用石油醚洗一次，然后加入到无水四氢呋喃THF中，冰盐浴下滴加第二步制得的 2-氨基亚甲基乙酰乙酸乙酯，加完后，升温到室温反应至无气泡产生，然后升高温度至65℃下搅拌反应，缓慢滴加乙酸乙酯,滴加完后升高温度至70℃反应3小时，用TLC检测确定反应完全；

反应完后，反应液冷却到室温，向其中加入H₂0,用12N浓盐酸调pH至3，布氏漏斗过滤掉析出的固体，然后用乙酸乙酯洗涤滤饼，合并有机相，用无水硫酸镁干燥有机相，有机相用旋转蒸发仪旋干，得产品为淡黄色液体即4-羟基-6-甲基烟酸乙酯；

第四步，将第三步得到的4-羟基-6-甲基烟酸乙酯溶于N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中，用强力磁力搅拌器搅拌，溶液加热到60℃，然后向其中分批加入POBr₃（分批加料可以避免反应放热过于剧烈）,反应液中插入温度计控制内温不高于75℃，加完POBr₃后反应液维持在70℃反应3小时，用TLC检测确定反应完全，然后撤掉加热装置，将反应液冷却到室温，然后将反应液缓慢倒入冰水中，手动搅拌使反应液与冰水混合均匀，然后用6N氢氧化钠水溶液调节pH至8，再用300mL乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，用旋转蒸发仪旋干溶剂，乙酸乙酯比正己烷体积比为1:5为流动相过硅胶柱，得产品为淡绿色液体即4-溴-6-甲基烟酸乙酯；

第五步，取第四步得到的4-溴-6-甲基烟酸乙酯溶于叔丁醇和水的混合液中，待底物溶解后，往混合液中加入氢氧化钠固体，待该反应体系加热回流12h后，用TLC检测确定反应完全，用旋转蒸发仪把反应溶剂旋干，剩下的固体用水溶解，然后用6N硫酸水溶液调节pH至3，体系析出白色固体，用布氏漏斗过滤，收集得到的固体用少量水洗后经烘干得到白色即4-溴-6-甲基烟酸。