[发明专利]一种丁苯酞控释制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种丁苯酞制剂，具体涉及一种丁苯酞的控释制剂及其制备方法。

背景技术

消旋丁苯酞（dl-3-n-butylphthalide），及其两种对映异构体：右旋丁苯酞（d-3-n-butylphthalide）和左旋丁苯酞（l-3-n-butylphthalide），都是不溶于水的挥发油。

临床上，丁苯酞主要用于治疗轻、中度急性缺血性脑卒中，对血管神经性头痛、高血压、动脉硬化引起的慢性头痛、卒中头闷头痛等脑血管疾病的症状也有良好的预防和治疗作用。后期开发的左旋丁苯酞也有类似医疗作用。

由于挥发油在常温下易挥发，常规的制备工艺过程中易挥发损失，难以有效控制含量，并因有效成分迁移易造成含量不均，而且在压片中容易出现色斑或漏油现象，致使难以制备稳定且含油率高的制剂。因此，对于丁苯酞的制备工艺进行了一系列的摸索。

早在CN93117148.2的实施例11中就公开了一种软胶囊剂型，由dl-芹菜甲素（即消旋丁苯酞）、二丁基羟基甲苯与植物油组成；在此之后的CN200310119336.1，发明名称为“丁苯酞软胶囊及其制备工艺”，希望进一步寻求适合于丁苯酞软胶囊的处方构成，明确了植物油的种类和囊材的构成等因素。但是在软胶囊生产中仍然存在渗油、收率低等问题，更严重的一点是软胶囊经过存放，普遍存在释放时限不合格甚至不释放的情况，在服用中也存在生物利用度较低等问题。

CN200510136358.8，发明名称为“丁苯酞滴丸及其制备方法”，公开了口服后可以快速起效的丁苯酞滴丸制剂。CN200410012533.8，发明名称为“一种治疗急性缺血性脑卒中的药剂及其制备方法”，公开了一种由丁苯酞、乳化剂、助乳化剂和赋形剂组成的冻干粉针以期为临床抢救卒中危重病人提供适用于滴注的剂型。

随着包合技术的广泛应用，CN02123000.5，发明名称为“丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物及其制备方法和用途”，该发明采用丁苯酞环糊精或环糊精衍生物来提高丁苯酞的水溶性。但是在制备包合物的过程中，受到主分子（即丁苯酞）和客分子（即糊精或环糊精衍生物）比例的限制，以及剂型容量的限制，例如硬胶囊剂的制备受装量限制，片剂制备受片剂大小限制，导致在将包合物进一步开发临床所需的剂型时遇到困难。例如由于缓释制剂的用药剂量是普通制剂的数倍，采用该发明的方法包合制备成的丁苯酞缓释片药片大，无法吞服。

CN200410075068.2，发明名称为“丁苯酞自乳化释药体系及其制备方法和应用”，公开了由丁苯酞和乳化剂构成的丁苯酞自乳化体系，以及进一步加入赋形剂后制得的各种自乳化释药体系的依托剂型。

CN200710062273.9，发明名称为“丁苯酞片及其制备方法”，该发明在包合技术和自乳化体系研究的基础上，公开了环糊精及其衍生物和乳化剂联合使用来增加丁苯酞的稳定性和溶出度的技术方案，但是利用该方法制备的片剂为普通片，需要长期、多次服用药物，才能达到长期维持治疗浓度的效果。CN200810054975.7，发明名称为“丁苯酞缓释片及其制备方法”，所公开的丁苯酞缓释片中，除含有丁苯酞、β-环糊精和乳化剂外，加入了重量百分比为2～15%亲水凝胶骨架材料，制得了适宜服用的缓释片。中国专利200710062273.9，该发明采用了环糊精及其衍生物与乳化剂联合使用，且环糊精用量较大，发明人在制备缓释片的试验初期，也采用了同等量的环糊精及其衍生物，但是发现：做成的缓释片释放度较高，溶出度较快，需要亲水凝胶骨架材料量大，不能达到缓释片的要求，因此本发明选用并限定了较少量的溶解度较低的β－环糊精，更能满足本发明的需要。

为了使丁苯酞在规定时间内能够缓慢均匀释放药物，维持有效血药浓度，发明人在上述发明的基础上做了进一步研究。

发明内容

丁苯酞为油状液体，不溶于水，并且使用剂量较大。

本发明的发明人尝试使用二氧化硅、活性炭等常用的将液态药物吸附形成固态的方法，发现吸附法将引入较多辅料，而形成的固态复合物也是难溶于水的。这相当于要将一个超大剂量的难溶性药物制备成口服控释制剂，这将造成产品个体过大不利于吞服。

本发明的发明人尝试将丁苯酞先制成自乳化体系，然后使用二氧化硅、活性炭等常用的将液态药物吸附形成固态的方法，确实提高了溶解度，改善了溶出，但是发现引入辅料较多，造成产品个体过大不利于吞服。

另外本发明的发明人也尝试使用环糊精类物质对药物包合，同时解决了固态化和溶解度的问题，但是引入辅料量仍然造成产品个体过大不利于吞服。