[发明专利]一种奈多罗米钠的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种从间胺基苯甲醚制备抗过敏性炎症药物奈多罗米钠的制备方法。

背景技术

9-乙基-6，9-二氢-4，6-二氧代-10-丙基-4H-比喃并[3，2-g]喹啉-2，8-二羧酸钠(中文名称：奈多罗米钠，英文名称：Nedocromil sodium)是由英国Fison制药公司于20世纪80年代后期开发成功的抗过敏性炎症药物。本药是目前抗炎作用最强的非甾体抗炎平喘药，是目前国际上最受注目的抗过敏性炎症的药物。美国卫生与人类保健部、欧美诸国制定的哮喘防治标准中，均把奈多罗米钠作为“一线药物”推荐。此品种目前国内未有申报和生产。

对于奈多罗米钠的合成，在国内文献中，1999年中国医药科技出版社出版的《有机药物合成法》P439～442(下称文献1)和中国药学会主办的《现代药物与临床》杂志2011年第25卷第2期P142-144(下称文献2)分别描述了两种不同的合成方法。文献1的方法步骤繁多，中间体多为油状物，其工艺不利于产品质量控制和不适合工业化生产。文献2列出的方法步骤相对较短，但是其方法中从3-甲氧基乙酰苯胺(化合物B)合成3-乙酰胺基-4，6-二乙酰基苯酚(化合物E)的过程是在同一苯环上同时进行两次傅-克酰化反应，还有醚键断裂也不完全问题，所以造成奈多罗米钠的合成过程的关键中间体化合物E纯度不高，实际收率很低，仅有15％左右。

在国外文献中，EP0030423(下称文献3)也揭示了奈多罗米钠的一种合成方法，其工艺过程与文献2的方法大体一致，尽管也提到了二乙酰化是通过两步反应完成，但没有分离出第一次乙酰化产生的异构体化合物C2，醚键断裂也不完全，也存在文献2的缺点。

EP0052280(下称文献4)针对苯环的再次乙酰化反应进行了专门研究，指出制备二乙酰化合物的反应是一个比较难进行的化学反应，并且明确表明对第一次乙酰化产生的类似化合物I的化合物在特定条件下可以制得二乙酰化合物，而类似化合物II的化合物再进行第二次乙酰化制二乙酰化合物的反应很难实现。

发明内容

为了提高奈多罗米钠合成工艺路线中的关键中间体3-乙酰胺基-4，6-二乙酰基苯酚(化合物E)的质量和收率，进而降低工业化生产奈多罗米钠的生产成本，提高经济效益，本发明公开了奈多罗米钠的一种新的合成方法，并通过下述反应制得：

以间胺基苯甲醚(化合物A)为原料，经对胺基进行酰化反应制得3-甲氧基乙酰苯胺(化合物B)，化合物B经傅-克酰基化反应制得3-甲氧基-4-乙酰基-乙酰苯胺(化合物C1)及异构体3-甲氧基-6-乙酰基-乙酰苯胺(化合物C2)，化合物C1经醚的碳氧键断裂反应制得3-乙酰胺基-4-乙酰基苯酚(化合物D)，分离出不会发生碳氧键断裂反应的化合物C2，化合物D第二次经傅-克酰基化反应制得3-乙酰胺基-4，6-二乙酰基苯酚(化合物E)，化合物E经取代反应制得3-乙胺基-4，6-二乙酰基苯酚(化合物F)，化合物F经成醚反应制得3-烯丙基氧基-4，6-二乙酰-N-乙基苯胺(化合物G)，化合物G经Claisen重排制得化合物4，6-二乙酰基-3-乙氨基-2-烯丙基苯酚(化合物H)，化合物H经催化加氢还原制得4，6-二乙酰基-3-乙氨基-2-丙基苯酚(化合物I)，化合物I与草酸二乙酯缩合成环反应制得9-乙基-6，9-二氢-4，6-二氧代-10-丙基-4H-比喃并[3，2-g]喹啉-2，8-二羧酸乙酯(化合物J)，化合物J经酯水解制得9-乙基-6，9-二氢-4，6-二氧代-10-丙基-4H-比喃并[3，2-g]喹啉-2，8-二羧酸(化合物K)，化合物K成钠盐制得9-乙基-6，9-二氢-4，6-二氧代-10-丙基-4H-吡喃并[3，2-g]喹啉-2，8-二羧酸钠(化合物L)，从而实现了奈多罗米钠的制备。

本发明的方法可用下述反应式表示：

本发明方法分别通过下述步骤实现：

在极性溶剂中，将化合物A与醋酐在15～30℃反应1～3h，反应毕，用碱性水溶液中和酸，析出白色固体，过滤得化合物B。

化合物B、酰化剂乙酰氯与催化剂三氯化铝在极性溶剂中0～20℃傅-克酰化反应2～4h，反应毕，倾入水中，有机溶剂萃取，浓缩得化合物C1和化合物C2的混合物。