[发明专利]用于治疗性免疫接种的含共聚物1的滴眼用疫苗

说明书

本申请是国际申请日为2004年1月6日的国际申请PCT/IL2004/000006进入中国、申请号为200480006229.0的题为“用于治疗性免疫接种的含共聚物1的滴眼用疫苗”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明属于免疫学领域，涉及一种滴眼用疫苗，该疫苗含有作为活性剂的无规共聚物，尤其是共聚物1(Copolymer 1)、共聚物1相关肽或共聚物1相关多肽，本发明还涉及治疗性免疫接种哺乳动物的方法，尤其适用于在损伤、疾病、失调或状况后，在中枢神经系统(CNS)或外周神经系统(PNS)中实现神经保护，或者适用于保护CNS和PNS细胞免受谷氨酸盐毒性。

缩写：BSA：牛血清白蛋白；CFA：完全弗氏佐剂；CNS：中枢神经系统；Cop 1：共聚物1，即glatiramer acetate；FCS：胎牛血清；IFA：不完全弗氏佐剂；IOP：眼内压；MBP：髓鞘碱性蛋白；NS：神经系统；PBS：磷酸缓冲盐溶液；PNS：外周神经系统；RGC：视网膜神经节细胞。

背景技术

神经系统包括中枢和外周神经系统。中枢神经系统(CNS)由脑和脊髓组成；外周神经系统(PNS)则包括其它所有的神经元件，即脑和脊髓外部的神经和神经节。

对神经系统的损伤可能是创伤性损伤造成的，诸如穿透性创伤或钝伤，或者是由包括，但不限于阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿病、肌萎缩性脊髓侧索硬化、糖尿病性神经病、青光眼、老年性痴呆和局部缺血的疾病、失调或状况造成的。

神经变性疾病通常与CNS中正在进行的神经元损失有关。在原发性危险因子导致的神经元丧失之后，另外的(“继发性”)神经元丧失是由超过生理浓度的自身化合物，诸如谷氨酸盐、氧化氮或反应性氧类介导的。这些化合物参与了多种类型的神经系统失调和急性CNS损伤。应当指出的是，神经变性性疾病共有的破坏性组分也已被发现存在于诸如多发性硬化的自身免疫病中；在该疾病中，CNS中的髓鞘损伤伴随着继发的神经元丧失。

青光眼是在老年人群中具有高发病率(约为1％)的慢性进行性视神经病。直到最近，该病均与高的眼内压(IOP)有关，因此，对该病的研究曾集中于通过利用抗高血压药物使该病的进展减缓。但随时间而逐渐明显的是，青光眼是一个疾病家族，并不都与压力有关。但日渐清楚的是即使该病与压力有关，后者可能被降低至正常，甚至低于正常值，而变性仍然可能继续。正在临床医生之间进行的讨论探究了在具有正常IOP值的青光眼患者中仍然存在的连续变性是否反映了除压力之外的其它危险因子的存在，或者反映了残留神经元和纤维的易损性的提高，以及因此对降低IOP，使其低于正常值的需要。

我们已于1996年提出，在青光眼的情况中，视力进行性丧失的潜在机制与在神经系统的任何急性损伤中发生的机制，或在CNS的任何神经变性性疾病中发生的机制类似(Schwartz et al.，1996)。根据该提议，除了原发性危险因子，例如压力之外，还存在进行中的变性过程，该变性过程可影响那些避过原发性事件的神经元(Schwartz et al.，1996；Schwartz and Yoles，2000a and 2000b)。该过程受因原发性事件而出现的化合物介导，或者由原发性危险因子所造成的缺陷介导，这些情况均可造成对邻近原发性损伤的神经元而言的敌对环境。

最近，我们进一步观察到，在由机械(神经细胞轴索显微外科术)或生化(谷氨酸盐、氧化应激)损伤造成的神经变性条件下，免疫系统发挥了关键性作用。因此，业已发现可识别神经系统(NS)抗原的活化T细胞可促进神经再生或赋予神经保护性，如PCT公开号WO99/60021中所述。更具体而言，对髓鞘碱性蛋白(MBP)具有反应性的T细胞被证实在视神经部分挤压损伤(Moalem et al.，1999)和脊髓损伤(Hauben et al.，2000)的大鼠模型中具有神经保护性。直至最近，人们仍然认为免疫系统没有让免疫细胞参与神经系统的修复。相当令人惊讶的发现是，NS-特异性活化T细胞可被用于促进神经再生或保护神经系统组织，使其避免可能在CNS或PNS的损伤或疾病导致的损害之后发生的继发性变性。