[发明专利]糖尿病新药西格列汀中间体氨基苯丁酸衍生物的制备方法

权利要求书

1.一种结构如式VII所示化合物的制备方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：

(1)将结构如式I所示的化合物与R(+)-α-苯乙基和醋酸混合，得到结构如式II所示的化合物；

(2)将结构如式II所示的化合物在零下85℃至0℃与硼氢化钠和质子酸或路易斯酸混合，得到结构如式III所示的化合物；

(3)将结构如式III所示的化合物和X混合，得到结构如式IV所示的化合物；所述的X是能和胺基成盐的酸，选自盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，磷酸，硝酸，乙酸，三氟乙酸，甲磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，草酸，酒石酸及其衍生物，琥珀酸，扁桃酸，樟脑磺酸，富马酸，马来酸，或苯甲酸；

(4)将结构如式IV所示的化合物和无机碱1混合，得到结构如式V所示的化合物；

(5)将结构如式V所示的化合物和二碳酸二叔丁酯(Boc₂O)混合，并通入氢气得到结构如式VI所示的化合物；或

将结构如式V所示的化合物和氢气混合后，加入氯甲酸苄酯得到结构如式VI所示的化合物；和

(6)将结构如式VI所示的化合物和无机碱2混合，得到结构如式VII所示的化合物；

其中，Ar为2，4，5-三氟苯基，R¹为C₁-C₄的烷基，R²为R(+)-α1-苯乙基，R³为叔丁氧羰基或苄氧羰基。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中将结构如式II所示的化合物在零下78℃至0℃或零下85℃至零下75℃与硼氢化钠和质子酸或路易斯酸混合0.5-5小时。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中结构如式III所示的化合物和X的摩尔比为1∶1。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中将结构如式I所示的化合物与R(+)-α-苯乙基和醋酸在有机溶剂1中在30℃至有机溶剂1的回流温度下混合4-24小时；所述的有机溶剂1选自下述的一种或一种以上：乙醇，甲醇，乙腈，四氢呋喃，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二甲亚砜，二氧六环，乙酸乙酯，或甲苯。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中将结构如式IV所示的化合物与无机碱1在零下10℃至30℃混合0.5-5小时；所述的无机碱1选自：碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，或氢氧化钡。

6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)中结构如式V所示的化合物和二碳酸二叔丁酯在0℃至60℃在溶剂1中混合；所述的溶剂1选自下述的一种或一种以上：水，甲醇，异丙醇，四氢呋喃，甲苯，氯仿，或乙酸乙酯。

7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)中在溶剂2中将结构如式V所示的化合物和氢气混合后，加入氯甲酸苄酯；所述的溶剂2选自下述的一种或一种以上：水，二氧六环，乙醚，甲基叔丁醚，乙腈，二氯甲烷，四氢呋喃，甲苯，氯仿，乙酸乙酯，或二甲基甲酰胺。

8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)中将结构如式V所示的化合物和氢气混合后，加入氯甲酸苄酯的反应在碱存在下进行；所述的碱选自三乙胺，二异丙基乙胺，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢氧化钠，或氢氧化钾。

9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(6)中所述的无机碱2选自氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，或氢氧化钡。

10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤(6)中结构如式VI所示的化合物和无机碱2在20℃至70℃在溶剂3中混合2-10小时；所述的溶剂3选自下述的一种或一种以上：水，甲醇，乙醇，异丙醇，四氢呋喃，或乙腈。