[发明专利]一种卡比多巴的精制方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药化工合成领域，具体涉及一种卡比多巴的精制方法。

背景技术

卡比多巴(carbidopa)，化学名为(-)-L-α-肼基-3，4-二羟基-α-甲基苯丙酸一水合物，是美国Merck公司开发的多巴脱羧酶抑制剂，因不能透过血脑屏障，仅抑制外周左旋多巴转化为多巴胺，使左旋多巴进入脑内的量增多，并可减少外周多巴胺引起的不良反应，使得左旋多巴在循环中的含量升高。由于进入脑内的左旋多巴增多，左旋多巴进入脑内中枢转化成多巴胺而发挥作用，因此，增加脑内多巴胺的浓度，可以改善麻痹症状。卡比多巴与左旋多巴合并使用具有协同作用，一直是治疗帕金森病机帕金森综合症的首选疗法，用药量少，不良反应轻，疗效好。

现有技术中，卡比多巴粗品一般是二甲基卡比多巴通过氢溴酸或者盐酸等水解后调等电点过滤得到的卡比多巴粗品，其主要反应式如下：

二甲基卡比多巴            卡比多巴；

卡比多巴粗品的一种具体的制备方法如下：100g二甲基卡比多巴，加入1000g质量百分数为48％的氢溴酸，加热至115～125℃，反应1～3h，减压蒸掉氢溴酸，加入适量的水，用碱调pH＝6～7，析出固体，过滤水洗烘干得到卡比多巴粗品。

对于卡比多巴粗品精制的方法，一般采用相对于卡比多巴粗品的重量的50倍重量的水作为溶剂，在氮气保护下用活性炭脱色精制，真空干燥后得到成品。卡比多巴粗品中有一种主要杂质是甲基多巴，一般甲基多巴在卡比多巴粗品中的重量百分含量为1％～5％。上述的精制方法，甲基多巴杂质的去除率只有40％左右，按照这种精制方法，一次精制达不到药典规定的标准，如美国药典USP34、欧洲药典EP7均规定甲基多巴杂质小于0.5％。因此，需要经过多次精制才能够达到药典标准，这就会大大增加企业的精制成本，并且降低了生产效率，而且，单纯用水精制的收率也不高，最高收率为86％，存在着精制收率低、精制成本高、生产效率低等技术问题。

发明内容

本发明提供了一种卡比多巴的精制方法，其制备简单、可控性好、可操作性强。

一种卡比多巴的精制方法，包括以下步骤：

1)将卡比多巴粗品用卡比多巴粗品重量10～80倍量的水稀释，用酸调pH至6.5以下，在氮气保护或者/和加还原剂的条件下加热至50℃～110℃，得到粗品体系；

加热至50℃～110℃使得卡比多巴粗品充分溶解；

2)向步骤1)中得到的粗品体系中加入脱色剂，在氮气保护或者/和还原剂存在的条件下于50℃～110℃脱色5min～60min；

3)脱色后趁热过滤得到滤液，在氮气保护或者/和还原剂存在的条件下，将滤液搅拌冷却至0℃～30℃，再在0℃～30℃继续搅拌0.5h～5h，得到精制体系；

4)将步骤3)中得到的精制体系过滤，滤饼用水洗涤后真空干燥得到卡比多巴成品。

卡比多巴在水溶液中不稳定，尤其是在pH值比较高和温度比较高的情况下，容易分解成甲基多巴杂质和氨，氨会使体系的pH值上升，pH值上升又会导致卡比多巴分解成更多的甲基多巴。甲基多巴杂质在精制时是靠溶解在水中去除的，如果分解的甲基多巴较多，会导致卡比多巴精制收率下降，甲基多巴杂质含量升高。而卡比多巴在酸性中稳定，加入少量的酸，并保持精制过程的酸性，卡比多巴在精制过程中几乎不分解(或者只是微量的分解)，所以精制收率比较高，甲基多巴杂质较低。

为了取得更好的发明效果，以下作为本发明的优选：

步骤1)中，所述的水的用量为卡比多巴粗品的重量的35～50倍，加热至89℃～99℃，使得卡比多巴粗品充分溶解。加酸以后，卡比多巴在水中的溶解度会增大，用相对较少量的水精制就可以提高精制收率，减少溶解损失。

所述的酸包括无机酸和有机酸，所述的酸为硫酸、盐酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、醋酸、苹果酸、酒石酸、马来酸、乳酸、丁二酸或者甲磺酸。进一步优选，用酸调pH至1～3。在该酸性条件下，卡比多巴在该酸性溶液中存在非常稳定，分解成甲基多巴的速度非常慢。

步骤2)中，所述的脱色剂为活性炭、硅藻土、高分子脱色剂等中的一种。所述的脱色剂的用量为卡比多巴粗品的重量的0.01～0.1。脱色剂用量太多，脱色剂也会吸附卡比多巴，导致精制收率降低；脱色剂用量太少，有色物质不能完全吸附，导致卡比多巴成品的颜色不能达到要求；在该优选的条件下，具有较好的脱色效果，并能保证较高的精制收率。