[发明专利]人NLK基因相关的用途及其相关药物

说明书

技术领域

本发明涉及生物技术领域，更具体地涉及人NLK基因相关的用途及其相关药物。

背景技术

Nemo样激酶(Nemo-like kinase，NLK)定位于细胞核，是一种属于脯氨酸介导的蛋白激酶超家族中保守的丝氨酸-苏氨酸激酶，最初认为与果蝇的眼细胞的极化及脊椎动物多种发育过程有关(Choi KW，Benzer S.Rotation of photoreceptor clusters in the developing Drosophila eye requires the Nemo gene.Cell.1994；78：125-36.Verheyen EM，Mirkovic I，MacLean SJ，Langmann C，Andrews BC，MacKinnon C.The tissue polarity gene Nemo carries out multiple roles in patterning during Drosophila development.Mech Dev.2001；101：119-32.)。近年来的研究认为NLK可调节、磷酸化转录因子，并通过多种信号途径参与细胞的凋亡过程(Brott BK，Pinsky BA，Erikson RL.Nlk is a murine protein kinase related to Erk/MAP kinases and localized in the nucleus.Proc Natl Acad Sci U S A.1998；95：963-8.Mirkovic I，Charish K，Gorski SM，McKnight K，Verheyen EM.Drosophila Nemo is an essential gene involved in the regulation of programmed cell death.Mech Dev.2002；119：9-20.)。

Wnt信号传导通路包括：细胞外因子(Wnt)、跨膜受体(Frizzled，Fz)、胞质蛋白(Dsh，β-catenin/APC/Axin复合体等)及核内转录因子(TCF/LEF)，与多种肿瘤的发生发展密切相关(Bienz M，Clevers H.Linking colorectal cancer to Wnt signaling.Cell 2000；103：311-20.)。NLK是Wnt/β-catenin信号通路的负调节因子，可使TCF/LEF磷酸化，抑制β-catenin/TCF复合体的转录活性。c-myb原癌基因表达物c-Myb蛋白作为转录因子可调控下游多种基因转录，影响造血干细胞的增殖与凋亡。Wnt-1通过转化生长因子β激活性激酶TAK1诱导NLK直接结合并磷酸化c-Myb蛋白多个位点，后续发生遍在蛋白化及蛋白酶依赖的降解，可能造成细胞周期G1期的阻滞，然而对Myb家族另一成员a-Myb的调控则主要表现为磷酸化并抑制其与DNA结合区结合而发挥作用(Kanei-Ishii C，Ninomiya-Tsuji J，Tanikawa J，Nomura T，Ishitani T，Kishida S，Kokura K，Kurahashi T，Ichikawa-Iwata E，Kim Y，Matsumoto K，Ishii S.Wnt-1 signal induces phosphorylation and degradation of c-Myb protein via TAK1，HIPK2，and NLK.Genes Dev.2004；18：816-29.)。另外，研究发现，TAK1-NLK通路可磷酸化具有影响细胞凋亡、应激、DNA损伤/修复、肿瘤发生的转录因子FOXO1，并促使FOXO1从胞核至胞质的移位，而抑制FOXO1的转录功能(Kim S，Kim Y，Lee J，Chung J.Regulation of FOXO1 by TAK1-Nemo-like kinase pathway.J Biol Chem.2010；285：8122-9.)。进一步研究发现，NLK还可通过磷酸化转录共激活因子CBP/P300的C-末端区域而影响转录因子如NF-κB、AP-1、Smad等的转录活性的方式参与细胞凋亡过程(Yasuda J，Yokoo H，Yamada T，Kitabayashi I，Sekiya T，Ichikawa H.Nemo-like kinase suppresses a wide range of transcription factors，including nuclear factor-kappaB.Cancer Sci.2004；95：52-7.Shi Y，Ye K，Wu H，Sun Y，Shi H，Huo K.Human SMAD4 is phosphorylated at Thr9 and Ser138 by interacting with NLK.Mol Cell Biochem.2010；333：293-8.)。