[发明专利]一种不含异山梨醇酐聚氧乙烯脂肪酸酯的聚山梨酯

说明书

技术领域：

本发明涉及一种聚合物的制备，特别是一种不含异山梨醇酐聚氧乙烯脂肪酸酯的聚山梨酯，该聚山梨酯以山梨醇或山梨坦作为母核与环氧乙烷醚化，再与脂肪酸进行酯化得到。

背景技术：

目前，大量疏水性药物的溶解度低影响了其成药性。聚山梨酯类表面活性剂如聚山梨酯20、40、60、80是常用的增溶剂，然而，过敏性、溶血性成为影响其应用的障碍。如抗癌药物中包括紫杉醇、多西他赛、顺铂和阿霉素等均为难溶性药物，在水中的溶解度很低，因此在临床使用上有很大的局限性。

以聚山梨酯80为例。聚山梨酯80(俗称吐温80，Tween 80)，化学名为聚氧乙烯20山梨醇酐单油酸酯，分子量约为1309，是一种亲水型的非离子表面活性剂。由于结构中具有较长的碳链结构，对亲脂性药物有较好的助溶作用，吐温80可以用作填充剂、乳化剂和稳定剂等。特别是对难溶性药物具有良好的增溶作用，被广泛用于化学药物、生物制品和中药制剂的注射剂，在制药工业中具有重要的价值，各国药典对其均有收载。

近年来，国内外常见由于聚山梨酯80引起不良反应的报道，使得聚山梨酯80质量及安全性的研究受到广泛关注。美国药典对其最新定义如下：“聚山梨酯80是由一摩尔山梨醇及其脱水物与约二十摩尔环氧乙烷结合，再与油酸酯化所形成的聚合物。”其典型结构如下图所示。根据这一定义，聚山梨酯80并非单一结构的纯净物质，而可能是由多种结构组成的混合物。

现阶段的研究大多将聚山梨酯80所出现的安全性问题(包括过敏性、溶血性)归咎于原料的纯度和杂质的残留。原料的纯度主要指油酸纯度，目前只有欧洲药典中对聚山梨酯80生产中所用油酸的纯度提出了明确的要求；残留杂质的控制主要包括环氧乙烷、二氧六环、氯乙醇、乙二醇、二甘醇等物质。但实验表明，即使是高质量聚山梨酯80(油酸含量高于97.7％且无上述残留杂质)，依然具有一定程度的过敏性和溶血性(CHENG O，GAO P，TU J S.Relation of polysorbate 80 quality to the sensitization[J].Journal of China Pharmaceutical University，2010，41(03)：244-247.)。因此说明，单纯针对油酸纯度及杂质残留量的控制，并不能完全解决聚山梨酯80所存在的安全性问题。

聚山梨酯80的生产工艺一般为三步：1.山梨醇的脱水；2.油酸的酯化；3.环氧乙烷的醚化聚合。分析聚山梨酯80合成工艺发现：排除油酸纯度和环氧乙烷聚合步骤引入的杂质，其第一步山梨醇脱水反应本身就存在多种产物：可能形成一脱水或二脱水产物，此外在后续过程中也有可能含有山梨醇，如下图所示。

基于上述不同结构的产物，聚山梨酯80合成工艺中的第一步是后面产物种类繁杂的基础，在此基础得到了结构差异和酯化程度不等的聚山梨酯80组分。因此设想：将聚山梨酯80合成第一步中所得到的产物根据结构差异分为三类：第一类是基于山梨醇(sorbitol)为母核结构的聚山梨酯80成分；第二类是基于一失水山梨醇酐(sorbitan)为母核结构的聚山梨酯80成分；第三类则是基于二失水异山梨醇酐(1，4:3，6-isosorbide)为母核结构的聚山梨酯80成分。

发明内容：

本发明目的之一在于提供一种不含异山梨醇酐为母核结构的聚山梨酯，这样可以改善聚山梨酯的安全性，降低其溶血性和致敏性，同时并不影响其作为药用辅料的功能性。

本发明目的之二在于提供一种简单易行，安全有效的新型药用辅料——山梨醇或山梨坦聚氧乙烯脂肪酸酯的制备方法。

本发明目的之三在于提供一种成本低廉，操作简单的不含或极少含有异山梨醇酐为母核结构的聚山梨酯的制备方法。

本发明提供一种不含异山梨醇酐聚氧乙烯脂肪酸酯的聚山梨酯，其结构通式如下

式中R＝月桂酸时为聚山梨酯20

R＝棕榈酸时为聚山梨酯40

R＝硬脂酸时为聚山梨酯60

R＝油酸时为聚山梨酯80

其中环氧乙烷醚化程度不局限于20，优选为20。脂肪酸酯化程度不局限于单酯。

本发明为包括但不局限于山梨醇为母核结构的一种山梨醇聚氧乙烯脂肪酸酯聚合物。

本发明中应不含或极少含有异山梨醇酐为母核结构的组分，即结构通式如下的组分：

式中R＝月桂酸时为聚山梨酯20、

R＝棕榈酸时为聚山梨酯40、

R＝硬脂酸时为聚山梨酯60、