[发明专利]一种适合药用的前体药物晶型、制备方法及药用组合物

说明书

技术领域

本发明属于医药化学领域，具体地说，涉及一种水溶性丙泊酚前体化合物的新颖晶型，和制备该水溶性丙泊酚前体化合物晶型的方法。

背景技术

式(1)结构的丙泊酚磷酸酯二钠盐是无水结构的丙泊酚水溶性前体药物，可通过注射方式等进入人体并很快释放出丙泊酚产生镇静催眠或麻醉作用，在美国专利US6204257、US6451776、US6872838、WO03059255及中国专利CN99811440.5等文献中均已有报道。但由于式(1)的丙泊酚磷酸酯二钠盐在制备中的吸湿性较强，导致了难以控制其水分的含量及制定其质量标准上的困难。

式(1)

针对上述情况，公开号为CN101845057A的中国专利文献，提供了式(1)结构的丙泊酚磷酸酯二钠盐水合物，X为1-10的整数。

式(2)

该发明提供了控制水溶性丙泊酚前体化合物所带结晶水的方法。但通过普通方法制备的水溶性丙泊酚前体系列化合物很难在长期稳定性考察中保持低吸湿性和稳定性，不利于药物质量的安全可控。。

发明内容

发明人经大量的研究，令人惊奇地发现一种适合药用的水溶性丙泊酚前体化合物水合物晶型I，成功地克服了现有技术存在的不足。

本发明的第一个目的在于提供了一种良好水溶性和低吸湿性适合药用的稳定水溶性丙泊酚前体化合物水合物晶型I。

本发明的第二个目的在于提供制备水溶性丙泊酚前体化合物水合物晶型I的方法。

本发明的第三个目的在于提供含有水溶性丙泊酚前体化合物水合物晶型I的药用形式，或与一种/多种药学上可接受辅料形成的药用组合物，在临床上可用于成人全身麻醉诱导。

在本发明的技术方案中，所述的水溶性丙泊酚前体化合物是指下列式(1)化合物：

式(1)

具体地说，本发明所提供了水溶性丙泊酚前体化合物水合物晶型I，其辐射源-铜的X射线粉末衍射图，以度2θ±0.2计，特征峰具有至少5个下述的峰：4.709、5.356、9.393、13.290、14.100、14.981、15.894、18.291、18.833、19.451、21.632、22.419、23.042、24.051、25.626、26.719、27.658和28.387，优选地，具有至少11个峰，最优选地，具有所有的峰。特别优选地，其具有与图1所示的X-射线衍射图谱。

在本发明的具体实施方案中，本发明所提供的水溶性丙泊酚前体化合物水合物晶型I，其中，水分含量为重量百分比5.1％-7.0％，优选地，为5.4-6.0％，更优选的5.5％-5.8％。

在本发明的具体实施方案中，本发明所提供的水溶性丙泊酚前体化合物水合物晶型I，其热重分析图谱在210℃起表现大的吸热转变，更优选地，具有与图3所示相同的曲线。

在本发明的具体实施方案中，本发明所提供的水溶性丙泊酚前体化合物水合物晶型I，其KBr压片法测定的红外光谱，在3520、3300、3050、2964、2930、2890、1740～1600、1500～1350、1200～1050cm^-1处具有红外吸收谱带。更优选地，其红外吸收光谱如图4所示。

在本发明的具体实施方案中，本发明所提供的水溶性丙泊酚前体化合物水合物晶型I具有低吸湿性，将所述晶型的保持在40℃，湿度75％的条件下放置6个月，水分含量不超过7％；该条件下放置溶解后始终是无色澄清液；有关物质不变，含量无降低，且不会发生晶型变，。

另一方面，本发明提供了水溶性丙泊酚前体化合物水合物晶型I的制备方法，将水溶性丙泊酚前体化合物溶解完全，活性炭脱色过滤后，采用冷冻干燥的方式即可获得。

本发明提供了水溶性丙泊酚前体化合物水合物晶型I的制备方法，包括以下步骤：

a)将水溶性丙泊酚前体化合物于溶剂中，任选地加热回流，完全溶解；

b)水溶性丙泊酚前体化合物完全溶解后，加活性炭脱色、精滤；

c)冷冻干燥；

这里，所述的溶剂为水、异丙醇、甲醇、乙醇、丙酮中的一种或多种溶剂混合。

本发明提供了水溶性丙泊酚前体化合物水合物晶型I的制备方法，其中，所采用作为起始原料的水溶性丙泊酚前体化合物可以按照中国专利CN101845057记载的方法制备，可以是纯品或粗品，也可以包括不同的含水量。