[发明专利]阿森那平的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及抗精神抑郁药物阿森纳平，具体涉及一种阿森纳平的新的制备方法，以及用于该方法中的新的中间体化合物。

背景技术

阿森纳平(asenapine)，化学名为反式-5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氢-1H-二苯并[2，36，7]-氧杂卓并[4，5-C]吡咯，是一种具有中枢神经系统抑制活性且具有抗组胺和抗5-羟色胺活性的化合物。研究已经证实阿森纳平马来酸盐是一种广谱高效的5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺的拮抗剂，具有较强的抗精神病活性，并且可以用于治疗抑郁症。已有报道称阿森纳平制剂可用于精神病类疾病的临床治疗，因此大规模合成该药是必需的。

美国专利US 4145434公开了一种阿森纳平的一般合成方法，其合成路线如下图所示：

该方法首先以取代苯乙酸化合物2与氯化亚砜/N-甲基肌氨酸甲酯反应生成酰胺化合物3，随后在叔丁醇钾/甲苯体系中闭环得到二酮化合物4，进一步与PPA作用闭环得到烯酰胺5，然后在甲醇/金属镁体系中使还原双键得到顺/反式内酰胺的混合物6，最后将二者通过柱层析分离，LiAlH₄/AlCl₃还原，即得到目标化合物阿森纳平和顺式内酰胺化合物1a。但是由于产物中顺式内酰胺1a占优，所以该路线收率极低，成本高，不适合工业大生产。

因此，目前亟须需要寻找一条新的阿森纳平的合成工艺，该新工艺应当具有成本低廉、产率和纯度高、易于工业生产且避免使用高毒性的溶剂或试剂等优点。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一种阿森纳平的新的制备方法，以克服上述缺陷。本发明通过简单、易于工业化的生产工艺，合成得到高纯度的阿森阿平，从而为当前阿森纳平药物的临床应用研究提供一定帮助。

本发明以便宜易得的2，5-二氯苯甲酸为原料，经酯化、还原、氯代、取代、氧化、julia反应、催化、乌尔曼反应等，最终制得目标化合物阿森纳平I。其工艺路线如下：

本发明所述的式I结构的阿森纳平或其药学上可接受的盐的制备方法，具体包括以下步骤：

(1)以2，5-二氯苯甲酸为原料，在酸性条件下与甲醇酯化反应得化合物8；

(2)化合物8在有机溶剂中，经还原剂还原得化合物9；

(3)化合物9在有机溶剂中，经氯化亚砜氯代得化合物10；

(4)化合物10在有机溶剂中，与化合物11反应得化合物12；

(5)化合物12在有机溶剂中，经氧化剂氧化得化合物13；

(6)化合物13在有机溶剂、碱性条件下与化合物14经Julia反应得化合物15；

(7)化合物15与化合物18在合适的酸催化剂下得化合物19；

(8)化合物19在有机溶剂、碱性条件下，以铜粉为催化剂，经乌尔曼反应得目标化合物阿森那平I。

其中，上述制备方法中，所述的有机溶剂选自：THF、二氯甲烷、氯仿、酮类溶剂、甲苯、苯等，其中酮类溶剂优选丙酮。

所述的酸性条件如稀硫酸或稀盐酸，所述的碱性条件是指如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、DMAC中的一种或多种溶液。

所述的还原剂为氯化锂和/或硼氢化钾。

所述的氧化剂为间氯过氧苯甲酸或过氧乙酸，所述的合适的酸催化剂如三氟乙酸。

所述化合物18的制备包括：a)化合物16与甲胺在闷罐中反应得化合物17；b)化合物17经曼尼希反应得化合物18。

本发明的优点

(1)以2，5-二氯苯甲酸为起始原料，易得且价格便宜，每步反应均为常规反应，反应条件温和，使该工艺符合药品生产的要求；(2)且本发明不涉及顺反异构体转位，简化了工艺，便于操作；(3)总收率大大提高，降低了生产成本，且产品纯度高，经HPLC检测，纯度≥99.5％。

具体实施方式

以下结合具体实施例进一步详细描述本发明的技术方案，但所述实施例不限制本发明的保护范围。

实施例1化合物8的合成

将50g 2，5-二氯苯甲酸(化合物7)溶于150ml甲醇中，加入稀硫酸7ml，回流8小时，降温后加入适量碳酸钠溶液至中性，减压蒸除甲醇，乙酸乙酯提取产物，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，去除干燥剂，旋蒸得油状物，即化合物8，收率约98％，直接投入下步反应。

实施例2化合物9的合成