[发明专利]奈韦拉平的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及奈韦拉平的制备方法。

背景技术

奈韦拉平(nevirapine)是HIV-1的非核甘类逆转录酶抑制剂(Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor，NNRTI)，化学名为11-环丙基-5，11-二氢-4-甲基-6H-二吡啶并[3，2-b：2’，3’-e][1，4]二氮杂卓-6-酮，其结构式如式(I)所示。

奈韦拉平的制备方法，早期已经在专利US 5,366,972中公开，如流程1所示。

流程1

此工艺最大的缺点是式(III)所示化合物(2-氯-N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-3-吡啶甲酰胺)与环丙胺的取代反应中环丙胺的用量过大(近4倍的摩尔量)，容易产生如下式3所示化合物所示的副产物。

后期，专利US 5,569,760对上述工艺路线作了改进，式(III)所示化合物与环丙胺进行取代反应时添加了氧化钙，降低了环丙胺的用量，减少了副产物的产生。

但这个工艺仍然存在诸多缺点，例如，(1)式(III)所示化合物与环丙胺反应结束后反应液需要过滤、浓缩，操作复杂；(2)上述工艺最后的两步反应使用二乙二醇二甲醚作溶剂，且二乙二醇二甲醚的用量大，二乙二醇二甲醚沸点高，回收困难，且价格较贵，生产成本高；(3)上述工艺最后一步反应(环合反应)使用氢化钠作为碱，众所周知，氢化钠在潮湿空气中能自燃，受热或与潮气、酸类接触即放出热量与氢气而引起燃烧和爆炸。

因此，迫切需要开发一种操作简便，生产成本低的奈韦拉平的制备方法。

发明内容

本发明一个目的是提供一种操作简便，生产成本低的奈韦拉平制备方法。

本发明另一目的是提供一种奈韦拉平的精制方法。

本发明第一方面提供了一种制备奈韦拉平的方法，包括如下步骤：

(1)于有机溶剂中，在烷基胺存在下，将2-氯-N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-3-吡啶甲酰胺与环丙胺进行反应，从而得到含有2-环丙胺基-N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-3-吡啶甲酰胺的反应混合液；

(2)在碱存在下，将步骤(1)得到的反应混合液与醚类溶剂或醚类溶剂与芳香烃类溶剂的混合溶剂进行混合，并使2-环丙胺基-N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-3-吡啶甲酰胺进行环合反应，从而得到含奈韦拉平的反应混合物。

在另一优选例中，所述的混合是将步骤(1)得到的反应混合液加入醚类溶剂或醚类溶剂与芳香烃类溶剂的混合溶剂。

在另一优选例中，在步骤(1)和(2)之间不包括对步骤(1)得到的反应混合液进行过滤的步骤。

在另一优选例中，所述步骤(1)中的有机溶剂选自下组：苯、甲苯、乙苯、二甲苯、苯甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈、或其组合。

在另一优选例中，所述步骤(1)中的烷基胺选自下组：三乙胺、二异丙基乙胺、或其组合。

在另一优选例中，所述烷基胺为三乙胺。

在另一优选例中，所述醚类溶剂选自下组：二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、或其组合；和/或

所述芳香烃类溶剂选自甲苯或二甲苯。

在另一优选例中，所述醚类溶剂为二乙二醇二甲醚。

在另一优选例中，所述步骤(2)中的碱选自下组：氨基钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、甲醇钾、或其组合。

在另一优选例中，所述碱为氨基钠或叔丁醇钾。

在另一优选例中，所述2-氯-N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-3-吡啶甲酰胺、烷基胺、环丙胺、和碱的摩尔比为1∶2～2.5∶2～2.5∶2～4。

在另一优选例中，所述步骤(1)和(2)之间还包括：将所述含有2-环丙胺基-N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-3-吡啶甲酰胺的反应混合液冷却至室温。

在另一优选例中，包括步骤：

(i)于甲苯或二甲苯中，在2～2.5当量的烷基胺存在下，于125～135℃，将1当量的2-氯-N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-3-吡啶甲酰胺与2～2.5当量的环丙胺进行反应8～15小时，从而得到含有2-环丙胺基-N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-3-吡啶甲酰胺的反应混合液；