[发明专利]一种短肽、其异构体及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种短肽、其异构体及其应用。特别是涉及以该短肽、其异构体为活性成分的舒血管、降血压、抗血栓、控制心率失常并有抗癌功效的药物。

背景技术

天冬氨酸-精氨酸-缬氨酸-酪氨酸-异亮氨酸-组氨酸-脯氨酸(Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro)，简写为DRVYIHP，它是一个内源性七肽也被称为ang1-7，广泛分布于体内各种组织及体液中。这个七肽主要由血管紧张素II经血管紧张素转化酶2水解，或由血管紧张素原由其他途径少量合成而释放。在血液中的浓度一般为纳摩尔级。ang1-7的药代动力学研究发现，ang1-7静脉注入体内后，很快就被降解，半衰期仅为8～12秒。ang1-7在人体内通过四种机制从血浆中清除：①血管紧张素转换酶(ACE)介导的水解作用；②中性内肽酶(NEP)介导的水解作用③亮氨酸内肽酶(LAP)介导的水解作用④肾小球滤过作用。其中酶解介导的水解作用是ang1-7代谢的主要途径。

ang1-7是肾素-血管紧张素调控系统内的一个重要组成部分。血管紧张素转化酶2在把血管紧张素II水解为ang1-7降低了血管紧张素II在血液中的含量。同时ang1-7的特异性受体Mas受体因结合ang1-7活化后可直接降低AT1对血管紧张素II的结合活性，ang1-7长期刺激可降低AT1受体的表达。因此在体内血管紧张素转化酶2水解血管紧张素II产生ang1-7的途径是体内肾素血管紧张素系统中平衡调节血管紧张素II生理功能的主要内源平衡抑制剂。在多种心脑血管系统疾病中内源产生的血管紧张素II是重要的致病因子，因此除了现在市面上大量使用ACE酶抑制剂(抑制ANGII的生成<普利类>)和其受体阻断剂(主要阻断AT1受体作用<沙坦类>)外，ANG1-7作为ANGII的内源平衡抑制剂也纳入了人们的视线范围。

ang1-7作为一种主要为平衡血管紧张素II功能的多功能性生理调控因子，具有多种生物学活性。早期报道，ang1-7可以促进内皮细胞生成NO并舒张血管的功效。随后发现ang1-7在细胞上拥有独立于AT₁受体和AT₂受体以外的血管紧张素受体：Mas受体，并通过该受体发挥多种调节拮抗血管紧张素II功能的生物学活性，包括抗血管增生、抗血栓、抗心肌肥、抗心律失常等一系列有益的生物学活性。此外ang1-7还被发现具有独特的抑制和VEGF于PIGF表达相关的异体移植瘤功效。

虽然ang1-7具有非常显著的抗心脑血管疾病的特点，但由于其进入人体后，在体内多种酶的作用下迅速降解，使其浓度大大下降，极大地限制了其生物活性的发挥。

发明内容

本发明为一种短肽及其异构体，它的结构式(以下简称发明短肽1)为：

Ac-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-NH₂

其中Ac-代表氮末端乙酰化，-NH₂代表碳末端酰胺化。

其异构体的(以下简称发明短肽2)结构式为：

Ac-Asp-Arg-Val-Tyr(D)-Ile-His(D)-Pro

其中“D”表示此氨基酸残基为D构型。

该短肽及其异构体的获得，采用现有技术中的公知方法进行，可以用常规的化学合成方法，或生物合成方法获得。

该短肽及其异构体分别与ACE酶、NEP酶、LAP酶作用，HPLC检测分析，确定其都能抵抗这三种酶降解。分别以该短肽及其异构体为活性成份的抗高血压药物、抗血栓药物和抗癌药物，具有与天然ang1-7基本相同甚至优于天然ang1-7的特性，而且在体内抵抗上述三种降解酶降解，含酶条件下其半衰期延长超过原型100倍以上，使其更能够持续有效的发挥功能。

该短肽及其异构体可制备如舒血管降血压药物，它的活性成份是治疗有效量的本发明短肽或其异构体；抗血管增生药物，它的活性成份是治疗有效量的本发明短肽或其异构体；抗心律失常药物，它的活性成份是治疗有效量的本发明短肽或其异构体；抗癌药物，它的活性成份是治疗有效量的本发明短肽或其异构体。

需要的时候，在上述药物中还可以含有一种或多种药学上可以接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等，必要时还可以加入香味剂、甜味剂等。

本发明的药物可以制成片剂、粉剂、粒剂、胶囊、及冻干粉注射液等多种形式。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。