[发明专利]4-[(3-亚甲基吡啶)-氨基]-6-甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,4]三唑-3-酮的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化工制药技术领域，具体涉及一种原料药的合成，进一步涉及4-[(3-亚甲基吡啶)-氨基]-6-甲基-4，5-二氢-2H-[1，2，4]三唑-3-酮的制备方法。 

背景技术

吡蚜酮(Pymetrozine)是由Ciba-Geigy公司1988年研究开发的一类新型杂环类杀虫剂，属于甲亚氨基吡啶类。在农作物田、蔬菜田、观赏植物、棉花、蛇麻草、落叶果树和柑橘上控制蚜虫和白粉虱已经得到广泛应用，并对水稻上的黑尾叶蝉有一定防效。这种化合物因其高度的选择性、对哺乳动物的低毒性、对鸟类、鱼类、非靶标节肢动物的安全性而在综合防治(IPM)中显示出很好的发展前景。有鉴于此，工业化生产该化合物对于农业病虫害的防治至关重要，而关键中间体4-[(3-亚甲基吡啶)-氨基]-6-甲基-4，5-二氢-2H-[1，2，4]三唑-3-酮的制备方法对整条路线的可操作性和收率有至关重要的影响。 

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种制备4-[(3-亚甲基吡啶)-氨基]-6-甲基-4，5-二氢-2H-[1，2，4]三唑-3-酮的新工艺，克服现有报道中所使用溶剂和试剂毒性较大，难以工业化等缺点，该方法操作简便，试剂和溶剂毒性低，更加适合工业化大规模生产4-[(3-亚甲基吡啶)-氨基]-6-甲基-4，5-二氢-2H-[1，2，4]三唑-3-酮。 

本发明是这样实现的，4-[(3-亚甲基吡啶)-氨基]-6-甲基-4，5-二氢-2H-[1，2，4]三唑-3-酮的制备方法，其包括以下步骤： 

步骤一：式(1)化合物(乙酸乙酯)在加热条件下和水合肼(NH₂NH₂·H₂O)发生肼解反应生成式(2)化合物， 

步骤二：式(2)化合物和三光气加热关环得到式(3)化合物， 

步骤三：式(3)化合物和氯丙酮烷基化(ClCH₂COCH₃)反应既得式(4)化合物， 

步骤四：式(4)化合物与水合肼(NH₂NH₂·H₂O)通过开环扩环过程得到式(5)化合物， 

步骤五：式(5)化合物通过氯化氢气体脱除乙酰基得到式(6)化合物， 

步骤六：式(6)化合物和3-氰基吡啶在Raney-Ni的存在下一锅法合成式(7)化合物，即所述4-[(3-亚甲基吡啶)-氨基]-6-甲基-4，5-二氢-2H-[1，2，4]三唑-3-酮， 

作为上述方案的进一步改进，在步骤一中，在反应结束时加入乙醇共沸出去残余的水分和乙酸乙酯。 

作为上述方案的进一步改进，所述乙酸乙酯的用量为所述水合肼的摩尔数的1.0～1.5倍。优选地，所述乙酸乙酯的用量为所述水合肼的摩尔数的1.2倍。 

作为上述方案的进一步改进，在步骤二中，采用脂肪族的脂类、卤代烃、芳香烷基类中的一种作为溶剂。 

作为上述方案的进一步改进，在步骤三中，所述烷基化所用碱为 醇钠、氢化钠和烷基锂类中的一种，并采用极性溶剂，反应温度为-20℃～80℃。优选地，所述烷基化所用碱为醇钠，并采用甲醇和乙醇中的一种作为溶剂，反应温度为60℃。 

作为上述方案的进一步改进，在步骤四中，采用脂肪族醇为溶剂，反应温度为60℃～110℃。优选地，反应温度为90℃。 

作为上述方案的进一步改进，采用脂肪族醇为溶剂，反应温度为50℃～110℃。优选地，反应温度为70℃。 

所述4-[(3-亚甲基吡啶)-氨基]-6-甲基-4，5-二氢-2H-[1，2，4]三唑-3-酮的制备方法，以乙酸乙酯(式(1)化合物)为原料，在加热条件下发生肼解反应得到乙酰肼(式(2)化合物)，式(2)化合物和三光气加热关环得到式(3)化合物，式(3)化合物和氯丙酮烷基化反应既得式(4)化合物，式(4)化合物与水合肼通过开环扩环过程得到式(5)化合物，式(5)化合物通过氯化氢气体脱除乙酰基得到式(6)化合物，式(6)化合物和3-氰基吡啶在Raney-Ni的存在下一锅法合成终产品，即式(7)化合物4-[(3-亚甲基吡啶)-氨基]-6-甲基-4，5-二氢-2H-[1，2，4]三唑-3-酮。与现有技术相比，本方法有以下优点：