[发明专利]一种2，4-二氯喹唑啉衍生物的合成方法

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种以取代3-(肟基)吲哚啉-2-酮或邻氨基苯腈及其衍生物为原料合成2，4-二氯喹唑啉衍生物的合成方法。

(二)背景技术

2，4-二氯喹唑啉具有广泛的生物活性和药物活性，是一类重要的医药和精细化工中间体。近年来，2，4-二氯喹唑啉的下游产品需求量增加，其市场前景非常广阔。2，4-二氯喹唑啉衍生物可用于合成唑嗪类药物，还可合成T细胞抑制剂、腺苷A2a受体抑制剂、HIV-1抑制剂、组胺H₄受体反激动抑制剂等。

唑嗪类药物是α₁肾上腺素受体拮抗剂，该类药物已经广泛的应用于治疗高血压，充血性心力衰竭，心律失常，男性前列腺增生，肿瘤治疗等许多疾病的治疗和预防，并作为高血压治疗的一线药物。目前常用的有哌唑嗪、特拉唑嗪及多沙唑嗪、曲马唑嗪，还有阿夫唑嗪、美达唑嗪和布那唑嗪等。

李加荣等2010年报道的一种制备盐酸阿夫唑嗪的方法(CN101747323A)，该方法以2-氨基-4，5-二甲氧基苯腈为原料，经与DMF缩合，得到关键中间体6，7-二甲氧基喹唑啉二酮，再经氯化得到2，4-二氯-6，7-二甲氧基喹唑啉，总收率为69％左右，与以往路线相比，收率虽有所提高，但是仍需通过两步反应得到；其次反应需在高压釜中反应，且温度在190℃以上，安全性的影响也使其应用受到较大限制。

专利CN101353328A中则以藜芦醛为原料，经过氧化、硝化、还原制得4，5-二甲氧基2-氨基苯甲酸；4，5-二甲氧基2-氨基苯甲酸与氰酸钠环合制得喹唑啉二酮化物，再经三氯氧磷氯化制得2，4-二氯-6，7-二甲氧基喹唑啉。该方法虽然总收率(48％)尚可，但是合成步骤长、反应过程需用到剧毒的氰酸钠及限制使用的三氯氧磷，环境污染问题较严重。

Lee，J.H.等(Synlett，2006，1，65～68)报道了以邻氨基苯腈与双光气和乙腈反应一步制得2，4-二氯喹唑啉，产率为85％。但反应使用了高压釜加压反应和较高的反应温度，且双光气具有极大的毒性，所以大大地限制了该方法的使用。

针对以上情况，发明人进行了2，4-二氯喹唑啉的化学合成方法的探索，获得了一种步骤短、收率高、反应条件温和、操作简便、成本低、适宜于大规模应用的化学合成方法，并在此过程中合成了6，7-二甲氧基-2，4-二氯喹唑啉，该中间体可用以合成哌唑嗪、特拉唑嗪及多沙唑嗪、曲马唑嗪，还有阿夫唑嗪、美达唑嗪和布那唑嗪等。

(三)发明内容

本发明所需解决的是技术问题是为了克服现有技术的不足，提供一种2，4-二氯喹唑啉衍生物的化学合成方法，该方法较现有的方法缩短了反应步骤且原料易得、收率高、成本低，具有较好工业化应用前景。

为实现上述目的，本发明拟采用如下技术方案：

一种如式(VI)所示的2，4-二氯喹唑啉衍生物的合成方法，所述方法为：

在有机溶剂A中加入如式(I)所示的三苯基氧膦类化合物、如式(II)所示的叔胺类催化剂，然后在-10～5℃下滴加如式(III)所示的双(三氯甲基)碳酸酯溶于有机溶剂A的溶液，滴加完毕后升温至5℃～40℃反应10分钟～1小时，再加入如式(IV)所示的邻氨基苯腈类化合物或如式(V)所示的3-(肟基)吲哚啉-2-酮类化合物，升温至80～150℃反应1-8小时，TLC跟踪监测反应进程；反应完全后反应液分离纯化得到如式(VI)所示的2，4-二氯喹唑啉衍生物；

所述如式(I)所示的三苯基氧膦类化合物、如式(II)所示的叔胺类催化剂、如式(III)所示的双(三氯甲基)碳酸酯、如式(IV)所示的邻氨基苯腈类化合物的投料的物质的量比为1∶0.001～0.01∶0.3～10∶0.3～10；

或所述如式(I)所示的三苯基氧膦类化合物、如式(II)所示的叔胺类催化剂、如式(III)所示的双(三氯甲基)碳酸酯、如式(V)所示的3-(肟基)吲哚啉-2-酮类化合物的投料的物质的量比为1∶0.001～0.01∶0.3～2∶0.3～2；

所述的有机溶剂A为以下之一：氯苯、甲苯、乙腈、二甲苯、1，1，2，2-四氯乙烷或邻二氯苯，优选氯苯或邻二氯苯；

式(I)中苯环上H不被取代或被取代基R¹取代，取代基R¹为CH₃、F、OCH₃或苯基，优选甲氧基，不同位置上的R¹表示相同的取代基；